Molecular mechanisms underlying antidepressant action of (R)-ketamine

Ketamina - antagonista receptora NMDA stanowi obecnie jedną z najatrakcyjniejszych, farmakologicznych, metod terapeutycznych depresji ze względu na szybkie oraz długotrwałe działanie przeciwdepresyjne. Pierwsze badania pokazujące skuteczność ketaminy w formie mieszaniny racemicznej zostały opisane dwie dekady wcześniej, a jednak kliniczne zastosowanie leku nadal jest ograniczone ze względu na działanie psychomimetyczne oraz potencjał uzależniający. W ostatnich latach ukazały się prace, które wykazały potencjał przeciwdepresyjny enancjomeru R ketaminy porównywalny ze skutecznością mieszaniny racemicznej, ale jak się wydaje z mniejszym potencjałem działań ubocznych. W niniejszej pracy, przedstawiono wyniki doświadczeń, które miały na celu ocenę przeciwdepresyjnego działania (R)-ketaminy oraz poznanie mechanizmów molekularnych leżących u podłoża działania leku w modelu depresji indukowanej chronicznym, nieprzewidywalnym, łagodnym stresem (CUMS). Przeprowadzone testy behawioralne wykazały efekt przeciwdepresyjny enancjomeru (R)-ketaminy po podaniu trzykrotnej dawki w CUMS u myszy. Następnie, z wykorzystaniem techniki Western blot, przeanalizowano poziom ekspresji wybranych białek (BDNF, CREB, p-CREB, PSD95, synapsyna I, GluA1 oraz GluN2B) w obrębie hipokampa oraz kory czołowej mózgu myszy. Zaobserwowano zmiany w poziomie ekspresji badanych białek u zwierząt stresowanych jednak jedynie w przypadku białka BDNF zmiany były odwracane po podaniu (R)-ketaminy. Przedstawione w pracy wyniki wykazały, że aktywność przeciwdepresyjna enancjomeru R ketaminy w CUMS wiąże się z modulacją ekspresji białka BDNF.

Ketamine is an NMDA receptor antagonist that is currently one of the most attractive therapeutic options in depression treatment as its effect can be observed rapidly and it’s long-lasting. First studies proving the efficiency of racemic ketamine were published two decades ago nevertheless clinical application is limited due to the presence of side effects such as psychomimetic action and dependence potential. In recent years ketamine isomer R was shown to be as effective antidepressant as the racemic mixture but without the potential for abuse and psychomimetic effect. In the present study (R)-ketamine efficiency as a therapeutic agent was assessed as well as the molecular mechanism underlying the efficiency, using chronic unpredictable mild stress model (CUMS) of depression in mice. Conducted behavioral tests have shown antidepressant action of (R)-ketamine after triple dose in CUMS depression model. Subsequently, the analysis of given proteins level (BDNF, CREB, p-CREB, PSD95, synapsin I, GluA1 and GluN2B) in frontal cortex and hippocampus was performed using Western blot technique. Disruption of protein expression was present in mice undergoing CUMS procedure nonetheless reversion of those changes after the administration of (R)-ketamine was observed only for BDNF protein. Presented results have proven that antidepressant action of enantiomer R in CUMS model of depression is linked with alteration in BDNF expression.