Modeling structure of GlyT1 glycine transporter

Wstęp niniejszej pracy opisuje rolę transportera glicynowego. Zawiera dokładny opis rodzajów, lokalizacji oraz funkcji, a także ogólną charakterystykę budowy i mechanizmu działania transporterów glicynowych. Dodatkowo umieszczono w nim charakterystykę poznanych do tej pory selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego glicyny. Opisano również możliwość ich zastosowania w farmakoterapii schizofrenii, bólu neuropatycznego oraz padaczki.Część eksperymentalna zawiera opis modelowania struktury przestrzennej ludzkiego transportera glicynowego typu 1 z zastosowaniem modelowania homologicznego. Do modelowania wykorzystano jako matryce struktury krystaliczne transporterów dopaminowych, leucynowych i serotoninowych, jako przedstawicieli tej samej rodziny co transportery glicynowe. W serwisie SWISS-MODEL wygenerowano kilkadziesiąt modeli, które zostały poddane ocenie za pomocą parametrów takich jak: GMQE, QMEAN, PROCHECK i Verify 3D. Do pięciu najlepszych modeli zadokowano wybrane wcześniej ligandy. Za pomocą Glide oraz induced fit docking wykonano dokowania sztywne oraz giętkie do wygenerowancyh modeli w celu ich selekcji. Ocena wizualna zadokowanych ligandów w miejscu wiążącym pozwoliła na wybranie jednego najbardziej prawdopodobnego modelu.Otrzymane wyniki mogą być podstawą do dalszej analizy struktury transportera glicynowego, na bazie której uzyskamy możliwość projektowania nowych związków selektywnie hamujących wychwyt zwrotny glicyny.

The introduction of master thesis describes the role of glycine transporter. It contains a detailed description of the types, locations and functions, as well as general structure and the mechanism of action of glycine transporters. In addition, it includes the characteristics of selective glycine re-uptake inhibitors known up to date. The possibility of their use in the pharmacotherapy of schizophrenia, neuropathic pain, epilepsy has also been described.The experimental part contains a description of modeling the spatial structure of human glycine transporter type 1 using homology modeling. Crystal structures of dopamine, leucine and serotonin transporters which represent the same family as glycine transporters were used in the modeling process as matrices. A few dozen models have been generated using the SWISS-MODEL webserver and subsequently have been evaluated by means of parameters such as: GMQE, QMEAN, PROCHECK and Verify 3D. To the top five models the pre-selected ligands have been docked. Using the Glide and induced fit docking the rigid and flexible docking has been done in order to selecting models. The visual evaluation of docked ligands at the binding site allowed to choose one of the most probable model.The results obtained could be used for further analysis of the structure of the glycine transporter, and the basis of which we will get the possibility to design new compounds which selectively inhibit the re-uptake of glycine.