The synthesis of new benzimidazole derivatives with potential analgetic and antiinflammatory activity

We wstępie niniejszej pracy przedstawiono charakterystykę benzimidazolu jako farmakoforu szeroko wykorzystywanego w chemii medycznej w licznych lekach o zróżnicowanej aktywności farmakologicznej. Szczególną uwagę zwrócono na nowe pochodne benzimidazolu o potencjalnej aktywności leczniczej (przeciwdrobnoustrojowej, przeciwwirusowej, hipotensyjnej, antyoksydacyjnej, przeciwcukrzycowej, przeciwnowotworowej) będące w fazie badań przedklinicznych. Fragment badań chemiczno-farmakologicznych stanowią zwłaszcza pochodne benzimidazolu o potencjalnym działaniu przeciwbólowym i przeciwzapalnym. Związki te reprezentują nowe mechanizmy działania na poziomie molekularnym, związane m.in z antagonizowaniem kanału receptorów przejściowego potencjału (TRP). Badania prowadzone w Katedrze Chemii Farmaceutycznej UJCM wskazały na możliwość uzyskania w grupie pochodnych 1,3-dimetylo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryno-2,6-dionu antagonistów kanału TRPA1 poprzez modyfikację związku HC-030031. Otrzymane pochodne wykazały silniejsze właściwości antagonizowania kanału TRPA1 w porównaniu do związku HC-030031, a także silniejsze działanie przeciwbólowe w modelach bólu neuropatycznego i zapalnego. Interesujące wyniki tych badań stały się przesłanką do niniejszej pracy, której celem było zaprojektowanie i zsyntetyzowanie nowej serii 2-(1H-benzoimidazol-1-ylo)-N-(fenylo)acetamidów i 4-(1H-benzoimidazol-1-ylo)-N-(fenylo)butanamidów przez nowe modyfikacje związku HC-030031. Dla otrzymania nowej serii pochodnych opracowano optymalne warunki ich syntezy. Tożsamość potwierdzono za pomocą analizy spektralnej 1H NMR, natomiast masę cząsteczkową metodą LC/MS. Czystość związków oznaczono metodą UPLC. Zsyntetyzowane związki finalne przekazano do wstępnych badań farmakologicznych in vitro w celu określenia ich działania antagonistycznego na kanały TRPA1.

The introduction of the thesis presents the characterization of benzimidazole as a pharmacophore widely used in medical chemistry in numerous drugs with diverse pharmacological activity. Particular attention was paid to new benzimidazole derivatives with potential therapeutic activity (antimicrobial, antiviral, hypotensive, antioxidant, antidiabetic, antineoplastic) being in the preclinical phase studies. Benzimidazole derivatives with potential analgesic and anti-inflammatory effects were described in details. These compounds represent new mechanisms of action at the molecular level, e.g. TRP transient potential receptor channel blocking.The research carried out in the Department of Pharmaceutical Chemistry JUMC indicated the possibility of obtaining 1,3-dimethyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-2,6-dione derivatives as the TRPA1 channel antagonists by the modification of compound HC-030031. The previously reported HC-030031 derivatives showed stronger TRPA1 channel antagonistic properties compared to HC-030031, as well as a stronger analgesic effect in neuropathic and inflammatory pain models. The interesting results of these studies became the premise for this study, the aim of which was to design and synthesize a new series of 2- (1H-benzoimidazol-1-yl) -N- (phenyl) acetamides and 4- (1H-) benzoimidazol-1-yl) -N- (phenyl) butanamides by new modifications of compound HC-030031.To obtain a new designed series of compounds, optimal synthesis conditions were developed. The identity of the new compounds was confirmed by 1H NMR spectral analysis, and LC / MS analysis. The purity of the compounds was determined by UPLC.The synthesized final compounds were subjected to preliminary in vitro pharmacological studies to determine their antagonistic activity on TRPA1 channels.