Pharmacological activity of the new hybrid pyrrolidine-2,5-dione derivatives

Padaczka to jedna z najczęściej występujących chorób neurologicznych na święcie, na którą cierpi ponad 50 milionów ludzi. Obecnie większość dostępnych na rynku leków przeciwpadaczkowych stosowanych jest w terapii off-label różnych schorzeń neurologiczno-psychiatrycznych, takich jak choroba afektywna dwubiegunowa, neuropatia obwodowa, migrena, schizofrenia czy lęk uogólniony. Coraz częściej placówki badawcze, opierając się o dobrze poznane związki przeciwdrgawkowe, opracowują nowe struktury o poszerzonym profilu farmakologicznym. Jednym z wiodących nurtów pozyskiwania takich farmaceutyków staje się synteza hybrydowych pochodnych leków zarejestrowanych w leczeniu epilepsji.Celem niniejszej pracy była ocena wielokierunkowej aktywności farmakologicznej związku z grupy hybrydowych pochodnych pirolidyn-2,5-dionu, oznaczonego symbolem R-AS-1. Do oceny powyższego zagadnienia posłużyły wybrane badania przedkliniczne na myszach. Do oznaczenia aktywności analgetycznej badanego związku wykorzystano test formalinowy oraz mysie modele neuropatii indukowanej podaniem oksaliplatyny i streptozocyny. Dodatkowo R-AS-1 został poddany ocenie wpływu na spontaniczną aktywność lokomotoryczną, aktywność anksjolityczną w teście czterech płytek oraz aktywność przeciwdepresyjną w teście wymuszonego pływania.Uzyskane wyniki wskazują na szerokie spektrum aktywności farmakologicznej związku R-AS-1 i potencjalną możliwość jego wykorzystania przede wszystkim w terapii bólu różnego pochodzenia – zwłaszcza bólu neuropatycznego, a ponadto lęku oraz depresji. Badany związek znamiennie obniżał zarówno allodynię mechaniczną w modelowym bólu neuropatycznym jak i toniczny ból zapalny z komponentą neuropatyczną, wywołany iniekcją formaliny. W dawkach wyższych, związek ten odznaczył się działaniem analgetycznym w bólu ostrym, działaniem przeciwlękowym oraz przeciwdepresyjnym. Na uwagę zasługuję fakt, iż w przeciwieństwie do większości leków przeciwdrgawkowych, związek R-AS-1 nie wykazał działania sedatywnego.

Epilepsy is one of the most frequently occurring neurological diseases in the world that affects over 50 million people in the general population. Currently, the majority of anti-epileptic drugs on the market are used in off-label therapy of various neurological and psychiatric disorders such as bipolar affective disorder, peripheral neuropathy, migraine, schizophrenia, or generalized anxiety. Research institutions increasingly develop new structures with an extended pharmacological profile basing on well-known anti-epileptic compounds. One of the leading trends in obtaining such pharmaceuticals is the synthesis of hybrid derivatives of drugs registered in the treatment of epilepsy.The aim of this study was to evaluate the multidirectional pharmacological activity of the compound from the pyrrolidine-2,5-dione hybrid group, marked as R-AS-1. Selected preclinical studies in mice were used to evaluate the above issue. The formalin test and the mice models of neuropathy induced by oxaliplatin and streptozocin were used to determine the analgesic activity of the test compound. In addition, the influence of R-AS-1 on spontaneous locomotor activity, anxiolytic activity in the four-plate test and antidepressant activity in the forced swim test were assessed. The obtained results show the broad spectra of pharmacological activity of the compound R-AS-1 and its potential use in the therapy of pain of various origin – especially neuropathic pain and moreover anxiety and depression. The test compound significantly reduced both mechanical allodynia in model of neuropathic pain as well as tonic inflammatory pain with a neuropathic component induced by formalin. In higher doses, the compound showed analgesic activity in acute pain and also anxiolytic and antidepressant activity. It is worth mentioning that unlike most anticonvulsants, the R-AS-1 compound manifested no sedative effects.