Analysis of the BTLA-HVEM complex in terms of designing new anti-cancer drugs

Wpływ układu immunologicznego na rozwój nowotworu jest złożonym procesem, w którym bierze udział ogromna ilość komórek, makromolekuł i związków chemicznych występujących w organizmie ludzkim. W jeden z mechanizmów pozwalających na ucieczkę nowotworu spod nadzoru układu odpornościowego zaangażowane są limfocyty T. Ich aktywność jest kontrolowana między innymi za pośrednictwem immunologicznych punktów kontrolnych – termin ten odnosi się do białek, które tworząc kompleksy białko-białko hamują lub wzmacniają odpowiedź immunologiczną. Przykładem takiego układu jest białko BTLA znajdujące się na powierzchni limfocytów T wraz ze swoim ligandem, którym jest białko HVEM. Powstanie kompleksu BTLA-HVEM skutkuje inhibicją aktywności limfocytów T i osłabieniem odpowiedzi organizmu skierowanej m.in przeciw komórkom nowotworowym. Podczas realizacji pracy podjęto próby znalezienia małocząsteczkowego inhibitora blokującego możliwość tworzenia się kompleksu BTLA-HVEM. Cel ten został częściowo zrealizowany – udało się przeprowadzić dokładną analizę powierzchni białka HVEM i znaleziono cząsteczki, które mogą stanowić obiecujące modele wyjściowe do projektowania potencjalnego inhibitora formowania się kompleksu BTLA-HVEM. Ustalono, które rejony białka HVEM są szczególnie istotne oraz jakie fragmenty molekularne/grupy funkcyjne wykazują najlepsze wyniki dokowania w obrębie tych rejonów. Zaproponowano także strukturę, opartą na układzie sprzężonych wiązań podwójnych, która może posłużyć jako alternatywny model wyjściowy podczas projektowania leku przeciwnowotworowego. Badania prowadzono w wykorzystaniem metod in silico, głównie opartych na dokowaniu molekularnym.

The relationship between immune system and the development of cancer is a complex process which involve a large number of cells, macromolecules and chemicals found in the human body. T lymphocytes are involved in one of the mechanisms allowing the tumor to escape from the surveillance of the immune system. Their activity is controlled by immune checkpoints – proteins that inhibit or enhance the immune response by forming protein-protein complexes. An example of immune checkpoint is BTLA protein present on the surface of T lymphocytes and its ligand - HVEM protein. The formation of the BTLA-HVEM complex results in the inhibition of T lymphocytes activity and hence the immune response against cancer cells. The goal of this research was to find a small-molecule inhibitor of BTLA-HVEM complex formation. It has been partially achieved in the following experiments: the HVEM protein surface has been analyzed to identify molecules that could be promising models for the design of a potential inhibitor of BTLA-HVEM complex formation. It has been determined which regions of the HVEM protein are crucial for molecular recognition and which molecular fragments/functional groups show the best docking results within these regions. A structure based on a conjugated double bond system was also postulated and it can serve as a promising starting model for the design of an anti-cancer drug. The research was carried out using in silico methods, mainly based on molecular docking.