Synteza (fluorescencyjnych) pochodnych 1-(fosfonometylo)-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-ksylitoli jako mimetyka glukozo-1-fosforanu

Iminocukry, znane również jako iminosacharydy, tworzą grupę związków przypominających strukturą naturalnie występujące węglowodany, w których endocykliczny atom tlenu został zastąpiony atomem azotu. Ta różnica, choć minimalna, jest jednak źródłem niezwykłych właściwości biologicznych tych związków i jest niezwykle interesującym wyzwaniem syntetycznym Związki te mają zdolność naśladowania cukrów, dzięki czemu mogą być doskonałymi inhibitorami dla enzymów, których aktywność związana jest z węglowodanami, głównie glikozydazami i glikozylotransferazami. Wykazano, iż iminocukry mogą znaleźć zastosowanie, jako środki o aktywności przeciwnowotworowej, przeciwcukrzycowej i przeciwwirusowej, co inspiruje do dalszych badań i poszukiwania nowych aktywnych związków na bazie iminocukrów. Do tej pory, cztery pochodne iminocukrów zostały wprowadzone na rynek jako leki stosowane w leczeniu: choroby Gauchera typu I, cukrzycy typu 2, choroby Fabry'ego, a także do leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej. Fosforany glikozylu są głównymi strukturami biorącymi udział w licznych procesach biologicznych, w których uczestniczą węglowodany. Od początków lat 80-tych XX wieku, hydrolitycznie stabilne pochodne fosforanu glikozylu stopniowo stały się atrakcyjnymi motywami do projektowania inhibitorów dla enzymów zaangażowanych w metabolizm fosforanów glikozylu. Opisano wiele przykładów fosfonometylo-C-glikozydów w seriach piranozy i furanozy, jednak w serii iminocukrów, na chwilę obecną, doniesiono o istnieniu tylko kilku przykładów tego typu związków. Biorąc pod uwagę ich potencjalną aktywność biologiczną, związki te stały się interesującymi celami syntetycznymi.W niniejszej pracy została przeprowadzona synteza 1-C-(dietylofosfonometylo)imino-D-ksylitoli jako pochodnych glukozo-1-fosforanu. Wykorzystano już wcześniej opracowaną metodologię w grupie badawczej ICOA (Instytut Chemii Organicznej i Analitycznej, Uniwersytet w Orleanie) polegającą na zastosowaniu N-tert-butanosulfinylowych pochodnych glikozylaminy, jako prekursorów, których zaletą było, zapewnienie stereostymulowanego podejścia do otrzymywania 1-C-podstawionych iminocukrów w serii pirolidyny i piperydyny. Otrzymano analog ksylozy-α-1-fosforanu, w całkowicie stereokontrolowany sposób, jest to pierwszy przykład tego typu związku, a także otrzymano pochodną N-aminokaproilową, przeznaczoną do sprzężenia ze znacznikiem fluorescencyjnym. Po dalszym zbadaniu związki te powinny stać się bardzo użytecznymi sondami do monitorowania procesów biochemicznych opartych na glukozo-1-fosforanie, jako potencjalne inhibitory lub jako środki obrazujące do badań w komórkach.

Iminosugars, also known as iminosaccharides, form a group of compounds resembling the structure of natural carbohydrates in which the endocyclic oxygen atom has been replaced by a nitrogen atom. This difference, although minimal in appearance, is nevertheless at the origin of the remarkable biological properties of these compounds and introduces many interesting synthetic challenges. These compounds have the capability of mimicking sugars and display remarkable inhibitory activities towards a diversity of carbohydrate active enzymes, most prominently glycosidases and glycosyltransferases. As a result, iminosugars have already proven their usefulness as anticancer, anti-diabetic and antiviral agents, therefore their application in medical therapies is widely studied. Indeed, four iminosugar derivatives have already been marketed as drugs for the treatment of type I Gaucher disease, type 2 diabetes, Fabry disease and for the treatment of T-cell and B-cell acute lymphoblastic leukemia. Glycosyl phosphates are central structural motifs in numerous biological processes that involve carbohydrates. Since the early 1980’s, hydrolytically stable glycosyl phosphate mimics have thus progressively appeared as attractive scaffolds for designing of inhibitors of glycosyl phosphate processing enzymes. Many examples of phosphonomethyl-C-glycosides have hence been reported in the pyranose and furanose series, however in the iminosugar series only very few examples have been reported so far. Considering their potential biological activities, such compounds are significant synthetic targets.In this work, I have investigated the synthesis of 1-C-(diethylphosphonomethyl)imino-D-xylitols as glucose-1-phosphate mimics. I took advantage of a methodology developed by the ICOA (Institute of Organic and Analytical Chemistry, University of Orléans) group using as precursors N-tert-butanesulfinyl glycosylamines: these have the advantage of offering a stereo-tunable approach to 1-C-substituted iminosugars in the pyrrolidine and piperidine series. I was able to complete the synthesis of the first example of a xylose-α-1-phosphate analog, in a completely stereocontrolled manner, and to a N-aminocaproyl derivative, destinated to the coupling with a fluorescent agent. Upon further elaboration, these compounds will provide very useful probes for biochemical processes based on glucose-1-phosphate, as potential inhibitors or as imaging agents for in-cell studies.