Synthesis of selectively functional 5-HT1A and/or D2 receptor analogues with modified physicochemical properties.

Receptory 5-HT1A oraz D2 mają znaczący wpływ na funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego, biorąc udział m.in w regulacji nastroju czy percepcji bólu. Jednak wśród obecnie zatwierdzonych środków terapeutycznych działających na te cele, brak jest takich, które byłyby w pełni selektywne, a co za tym idzie, całkowicie wolne od skutków ubocznych. Co więcej, żaden z nich nie jest selektywny funkcjonalnie, co znacznie ogranicza ich skuteczność. Liczne badania nad selektywnością funkcjonalną doprowadziły do odkrycia stronniczych agonistów receptora 5-HT1A o preferencji do fosforylacji kinazy EKR1/2, takich jak NLX-101, NLX-204, czy NLX-219 oraz stronniczego antagonisty receptora D2 o silnej preferencji do aktywacji szlaku β-arestyny – związku BRD5814. Selektywnie funkcjonalna stymulacja receptorów 5-HT1A lub D2 może przynieść wiele korzyści w takich schorzeniach jak depresja, zaburzenia lękowe, schizofrenia, czy choroba Parkinsona. Z tego powodu w niniejszej pracy skupiono się na syntezie nowych bicyklicznych pochodnych wysoce selektywnego, stronniczego agonisty receptora 5-HT1A tj. NLX-219. Dla zaprojektowanych pochodnych charakteryzujących się min. zmniejszoną labilnością konformacyjną, opracowano ścieżkę syntezy, w której zastąpiono szkielet metylopiperydyny związku NLX-219 układem 6 amino-2-azaspiro[3.3]heptanu. Dodatkowo podjęto próbę otrzymania policyklicznych bioizosterów benzenu, będących pochodnymi bicyklo[1.1.1]pentanu oraz 2 oksabicyklo[2.1.1]heksanu. Te policykliczne węglowodory w przyszłości posłużą do otrzymania kolejnych pochodnych związku NLX-219 oraz związku BRD5814. W toku przeprowadzonych badań otrzymano i scharakteryzowano strukturę czterech bicyklicznych pochodnych związku NLX219, które zostaną poddane badaniom fizykochemicznym i farmakologicznym, aby ocenić wpływ zastosowanej podmiany bioizosterycznej na lekopodobieństwo, powinowactwo oraz selektywność, w tym funkcjonalną, wobec pożądanych celów biologicznych.

5-HT1A and D2 receptors have a significant impact on the functioning of the central nervous system, participating in the regulation of mood and pain perception, among other functions. Available medications and drugs under investigation acting on these targets, are not fully selective and therefore not entirely free from side effects arising from off-targets. Moreover, none of them are functionally selective, which limits their efficacy. Numerous studies on functional selectivity have led to the discovery of biased agonists of the 5-HT1A receptor with a preference for ERK1/2 kinase phosphorylation, such as NLX-101, NLX-204, and NLX-219, as well as a biased antagonist of the D2 receptor with a strong preference for activating the β-arrestin pathway – the compound BRD5814. Functionally selective stimulation of the 5-HT1A or D2 receptors can bring many benefits in conditions such as depression, anxiety disorders, schizophrenia, or Parkinson's disease. Therefore, this study focused on the synthesis of new bicyclic derivatives, with reduced conformational lability. Designed structure based on one of the highly selective biased agonists – NLX-219. The designed synthesis pathway includes the replacement of the methylpiperidine core in NLX-219 with the 6-amino-2-azaspiro[3.3]heptane system. Due to the fact that further derivatives of NLX-219 and BRD5814 with polycyclic bioisosteres of benzene were planned, I have synthesized 4 fluorobicyclo[1.1.1]pentane-2-carboxylic acid. To enable a precise characterization of the impact of the applied bioisosteric substitution, the synthesis of a reference compound, BRD5814, was planned. The obtained compounds will be subjected to physicochemical and pharmacological studies to assess the impact on drug-likeness, affinity, target selectivity, and functional selectivity.