The importance of arginine in the growth of melanoma: application for antitumor therapy.

Endogenny aminokwas zasadowy – arginina (Arg) jest metabolitem cyklu mocznikowego i uczestniczy w wielu szlakach biosyntezy: m.in poliamin, tlenku azotu, nukleotydów, glutaminianu, ornityny. Większość zdrowych ludzkich komórek ma zdolność syntezy argininy przy udziale dwóch enzymów cyklu mocznikowego - syntetazy argininobursztynianowej (ASS) oraz liazy argininobursztynianowej (ASL). ASS powszechnie występuje we wszystkich tkankach, ale jej ekspresja może podlegać regulacji pod wpływem różnych czynników. Poziom ekspresji zmienia się w komórkach nowotworowych – zaobserwowano znaczny jej wzrost w przypadku nowotworów żołądka, jelit i jajników, natomiast znaczny spadek w większości typów nowotworów nerek, wątroby, prostaty oraz czerniaka. Obecność argininy jest konieczna do wzrostu komórek nowotworowych, charakteryzujących się brakiem ASS. Komórki bez ASS nie są w stanie przeżyć bez dostarczania Arg z zewnątrz – są auksotroficzne względem tego aminokwasu. Deiminaza argininy (ADI), enzym pochodzący z drobnoustroju Mycoplasma arginini i nie występujący w ludzkim organizmie naturalnie, rozkłada argininę. Połączona z glikolem polietylenowym ADI (ADI-PEG20) jest wykorzystywana w terapii zaawansowanego czerniaka (MM) i raka wątroby (HCC), ponieważ usuwa argininę bez negatywnego wpływu na zdrowe komórki organizmu człowieka. Apoptoza komórek nowotworowych jest hamowana przez wysokie stężenie poliamin, przy udziale argininy i ornityny. Eliminacja argininy wpływa na aktywację programowanej śmierci komórek nowotworowych. Komórki nowotworowe czerniaka in vivo mogą unikać apoptozy dzięki dwóm mechanizmom. W pierwszym uczestniczą komórki bardzo łatwo podlegające autofagii, ale odporne na apoptozę, nawet przy braku Arg w środowisku, natomiast w drugim - komórki mogące aktywować mRNA syntetazy argininobursztynianowej w środowisku wolnym od Arg. Aby przezwyciężyć te trudności, opracowano mieszankę zwiększającą podatność linii komórkowych czerniaka na apoptozę. W tym celu wykorzystano kombinację ADI-PEG20 z cisplatyną.

Endogenous alkaline amino acid - arginine (Arg) is a metabolite of urea cycle enzymes and is involved in many biosynthetic pathways among others: polyamines, nitric oxide, nucleotides, glutamate, ornithine. Majority of normal human cells can synthesize arginine with two urea cycle enzymes - argininosuccinate synthetase (ASS) and argininosuccinate lyase (ASL). ASS occurs in all tissues commonly, but its expression may be regulated due to different factors. The expression level changes in tumor cells - it increases for the stomach, intestines and ovaries tumors, whereas it decreases for most types of kidney, liver and prostate tumor and melanoma. The presence of arginine is essential for growth of tumor cells, characterized by the absence of ASS. ASS deprived cells can not survive without delivering Arg from the outside - they are auxotrophic to this amino acid. Arginine deiminase (ADI), an enzyme from the microorganism Mycoplasma arginini and not occured in the human body naturally, decomposes arginine. ADI combined with polyethylene glycol (ADI-PEG20) is used in case of advanced melanoma (MM) and hepatocellular carcinoma (HCC) therapy, because it removes arginine without negative effects to normal cells of human body. Tumor cells apoptosis is inhibited by high concentration of polyamines, with the participation of arginine and ornithine. Arginine elimination effects on the activation of tumor cells programmed death. Melanoma tumor cells in vivo may avoid apoptosis by two mechanisms. In the first mechanism there are cells easily subjected to autophagy, but resistant to apoptosis, even in the absence of Arg in the environment, while in the second case - the cells that can activate mRNA argininosuccinate synthetase in an environment free from Arg. To overcome these difficulties, there was developed a mixture increasing susceptibility of melanoma cell lines to apoptosis. Used for this purpose a combination of ADI-PEG20 with cisplatin.