In vitro and in silico biotransformation study of new derivatives with antipsychotic and antidepressant activity.

Celem pracy były badania nad przebiegiem biotransformacji i porównanie ścieżek metabolicznych 3 związków, które są nowymi chinolino- lub izochinolinosulfonamidowymi analogami aripiprazolu (PZ 387, PZ 508, PZ 549). W ramach pracy do badań transformacyjnych in vitro wykorzystano model mikrosomów: mysich, szczurzych oraz ludzkich, a jako związek referencyjny zastosowano aripiprazol. Do analizy postępów zachodzących reakcji biotransformacyjnych, a następnie do ustalenia struktury utworzonych metabolitów wykorzystano technikę LC-MS/MS. Na podstawie analizy widm LC-MS/MS ustalono, że związki PZ 549 i PZ 387 były niestabilne metabolicznie, w warunkach eksperymentu in vitro cząsteczki macierzyste ulegały degradacji, obserwowano powstawanie metabolitów o zróżnicowanej strukturze. Zupełnie odmiennie zachowywał się w takich samych warunkach związek PZ 508, wykazując bardzo dużą stabilność metaboliczną (brak metabolitów). Wykorzystując program MetaSite (badanie in silico) dodatkowo udało się wytypować izoenzymy CYP450 zaangażowane w biotransformację badanych molekuł, najważniejszymi z nich są CYP3A4 i CYP3A5.

The aim of this study was to investigate the course of biotransformation and compare the metabolic pathways three compounds, which are novel quinoline and isoquinoline-sulfonamide analogs of aripiprazol (PZ 387, PZ 508, PZ 549). In vitro metabolism studies were carried out using mouse, rat and human microsomes models. Aripiprazol was used as reference drug. To analyze the progress of biotransformation reactions, and then to establish the structure of metabolites formed LC-MS/MS technique was used. Based on the analysis of spectra LC-MS/MS was found that the compounds PZ 549 and PZ 387 were metabolically unstable, in vitro experimental conditions degrade parent molecules, the formation of metabolites with different structures were observed. Behave quite differently under the same conditions, compound PZ 508, showed a very high metabolic stability (no metabolites). Only derivate PZ 508 not proved to be metabolized. Among the all compounds derivate PZ 549 was least stable metabolically. Derivate PZ 387 had the biggest number of metabolites. The analysis of LC-MS/MS spectra allowed us to proposed the chemical structures of detected metabolites. Using the program MetaSite (in silico study) also failed to predict the CYP450 isoforms involved in the biotransformation of molecules studied, the most important of which are CYP3A4 and CYP3A5.