Effect of celecoxib on the expression of receptors for thyroid hormones in granulosa cell tumors of the ovary

Dane epidemiologiczne wykazały, że pacjentki z zaburzeniami funkcji tarczycy (niedoczynność tarczycy) mają dwukrotnie podwyższone ryzyko zachorowania na nowotwór jajnika. Ponadto badania molekularne wskazują na ekspresję receptorów dla hormonów tarczycy (TRα i TRβ) w komórkach nowotworowych jajnika, który jest jednym z najczęściej występujących nowotworów ginekologicznych wśród kobiet na świecie. 70% przypadków nowotworów jajnika diagnozuje się w zaawansowanym stadium (III lub IV), przez co charakteryzuje się on złym rokowaniem oraz wysoką śmiertelnością. Ciągle poszukuje się nowych, skutecznych terapii celowanych w leczeniu nowotworów jajnika. Nową koncepcją do zastosowania w leczeniu rzadkich nowotworów jajnika mogą być antagoniści receptorów TRα i TRβ. Celekoksyb znany jako niesteroidowy lek przeciwzapalny w ostatnich latach został określony jako antagonista TRβ. Hipoteza badawcza zakłada, że celekoksyb zmienia ekspresję receptorów tarczycy TRα i TRβ w ziarniszczakach jajnika. Dlatego celem niniejszej pracy było określenie wpływu celekoksybu jako antagonisty dla receptorów TR na ekspresję THRA i THRB w prawidłowych komórkach ziarnistych jajnika (linia komórkowa HGrC1) oraz w ziarniszczakach jajnika typu młodzieńczego i dojrzałego reprezentowanych przez linie komórkowe COV434 i KGN. Analizę ekspresji genów wykonano metodą RT–qPCR. Wyniki badań wykazały, że celekoksyb (10µM) nie wpływa na ekspresję THRA i THRB w prawidłowych komórkach ziarnistych jajnika. Ponadto nie zaobserwowano zmiany ekspresji THRA w ziarniszczakach jajnika (linia COV434 i KGN) po zastosowaniu celekoksybu (10 µM). Co istotne, badania wykazały zwiększenie ekspresji THRB, opisywanego jako supresor nowotworów, zarówno w komórkach typu młodzieńczego, jak i dojrzałego ziarniszczaka jajnika. Zastosowanie celekoksybu w celu zwiększenia ekspresji TRβ w ziarniszczakach jajnika, może znaleźć zastosowanie w nowych terapiach celowanych w rzadkich nowotworach jajnika.

Epidemiological data have shown that patients with thyroid dysfunction (hypothyroidism) have a twofold increased risk of ovarian cancer. Furthermore, molecular studies indicate the expression of receptors for thyroid hormones (TRα and TRβ) in tumor cells of the ovary, which is one of the most common gynecological cancers among women worldwide. 70 percent of ovarian cancer cases are diagnosed at an advanced stage (III or IV), making it characterized by a poor prognosis and a high mortality rate. There is a constant search for new, effective targeted therapies to treat ovarian cancer. A new concept for use in the treatment of rare ovarian cancers may be TRα and TRβ receptor antagonists. Celecoxib, known as a non-steroidal anti-inflammatory drug, has in recent years been identified as a TRβ antagonist. The research hypothesis is that celecoxib alters the expression of TRα and TR β thyroid receptors in granulosa cell tumor of the ovary. Therefore, the aim of the present study was to determine the effect of celecoxib, as an antagonist for TR receptors, on THRA and THRB expression in normal ovarian granulosa cells (HGrC1 cell line) and in ovarian granulosa cell tumor – juvenile and adult type represented by COV434 and KGN cell lines. Gene expression analysis was performed by RT-qPCR. The results showed that celecoxib (10µM) did not affect THRA and THRB expression in normal ovarian granulosa cells. Furthermore, no change in THRA expression was observed in ovarian granulosa cell tumors (COV434 and KGN cell lines) after celecoxib (10uM) treatment. Importantly, the study showed increased expression of THRB in both juvenile and adult ovarian granulosa cell tumor types. Literature reports indicate that the TRβ receptor is considered a tumor suppressor, which reduces its aggressive phenotype, induces apoptosis, and limits further growth of cancerous tumors. In conclusion, the study showed that celecoxib increases the expression of the THRB gene, described as a tumor suppressor gene, in both juvenile and adult granulosa cell tumor of the ovary cell types. The use of celecoxib, to increase TRβ expression in ovarian granulosa cell tumors, may find application for new targeted therapies in rare ovarian cancers.