Effect of some inhibitors of cytochrome P-450 on the pharmacokinetics of the compound KM 408 by intragastrically administration in rats.

Celem pracy było zbadanie oceny farmakokinetyki związku KM 408 po podaniu dożołądkowym u szczurów po wcześniejszym podaniu odpowiedniego inhibitora enzymatycznego.Dostępność leku podanego drogą dożołądkową (doustnie) zależy od właściwości fizykochemicznych substancji oraz właściwości fizjologicznych przewodu pokarmowego. Zmniejszona biodostępność leku podanego doustnie może być wynikiem metabolizmu pierwszego przejścia w ścianie jelita i/lub w wątrobie. W proces ten zaangażowane są cytochromowe enzymy metabolizujące (CYP) oraz w mniejszym stopniu transportery błonowe takiej jak P-glikoproteina (P-gp). Najważniejszymi enzymami CYP biorącymi udział w efekcie pierwszego przejścia są CYP3A4, CYP2D6 oraz CYP1A2. Blokując ich aktywność poprzez zastosowanie ketokonazolu (inhibitor CYP3A), chinidyny (inhibitor CYP2D6) oraz cyprofloksacyny (inhibitor CYP1A2) można spodziewać się zwiększenia stężenia leku podanego doustnie. P-gp, zmniejszając wchłanianie leku ze światła jelita do enterocytów, również może wpływać na zmniejszenie biodostępności leku po podaniu doustnym. Do ilościowego oznaczenia stężenia związku KM 408 podanego dożołądkowo szczurom po wcześniejszym podaniu odpowiedniego inhibitora enzymatycznego (chinidyny, cyprofloksacyny, ketokonazolu) zastosowano metodę wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) z detekcją fluorymetryczną. Wartości parametrów farmakokinetycznych obliczono wykorzystując program Phoenix WinNonlin v. 6.2, Pharsight Corp., USA. Obliczenia statystyczne wykonano korzystając z programu STATISTICA, wykonując testy statystyczne Tukey HSD oraz Mann- Whitney U Test. Wyniki analizy przedstawiono w postaci rycin oraz tabel. Na podstawie uzyskanych danych liczbowych obliczono wartości dostępności biologicznej związku KM 408 po podaniu dożołądkowym w obecności odpowiedniego inhibitora. Wartości te przedstawiają się następująco 66,5; 42,55 i 21,13% odpowiednio w obecności chinidyny, ketokonazolu i cyprofloksacyny.

The aim of this work was to evaluate the pharmacokinetics of the KM 408 after intragastrically administration in rats by prior administration of an appropriate enzyme inhibitors.Availability of intragastrically (orally) administered drug, depends on the physicochemical properties and physiological properties of the gastrointestinal tract. Decreased bioavailability of orally administered drug, may be the result of first-pass metabolism in the gut wall and / or in the liver. Involved in this process are metabolizing cytochrome enzymes (CYP) and membrane transporters such as P-glycoprotein (P-gp). The most important CYP enzymes, involved in first pass effect, are CYP3A4, CYP2D6 and CYP1A2. By blocking their activity, through the use of ketoconazole (a CYP3A4 inhibitor), quinidine (a CYP2D6 inhibitor), and ciprofloxacin (an inhibitor of CYP1A2) increased, orally administered, drug concentration can be expected. P-gp, reducing absorption from the intestinal lumen into enterocytes, also decreases the bioavailability of the drug after oral administration. To quantitate the concentration of the compound KM 408, given intragastrically to rats, by prior administration of an appropriate enzyme inhibitors (quinidine (CYP2D6), ciprofloxacin (CYP1A2), ketoconazole (CYP3A)), high performance liquid chromatography (HPLC) with fluorimetric detection was used. Values for Pharmacokinetic parameters were calculated using Phoenix WinNonlin v. 6.2, Pharsight Corp., USA software. Statistical analysis was performed with STATISTICA, using Tukey HSD statistical test and Mann-Whitney U test. Results of the analysis were presented in the form of engravings and tables. Based on the obtained numerical data, bioavailability of the compound KM 408, after oral administration, in the presence of a suitable inhibitor was calculated. These values (respectively in the presence of quinidine, ketoconazole, and ciprofloxacin) presents as follows 66.5, 42.55 and 21.13%.