Synthesis of novel tricyclic derivatives of theophylline with arylsulfonamide-alkyl moiety and potential affinity for the CNS

We wstępie przestawiono historię odkrycia sulfonamidów bakteriostatycznych jako prekursorów różnych grup substancji farmakologicznie aktywnych. Opisano budowę, właściwości fizykochemiczne oraz metody otrzymywania związków sulfonamidowych. W dalszej części pracy przedstawiono obecnie stosowane leki sulfonamidowe oraz scharakteryzowano substancje biologicznie aktywne o budowie sulfonamidowej, wykazujące powinowactwo do OUN.W części doświadczalnej opracowano metodę syntezy nowych pochodnych imidazo- i pirymido[2,1-f]teofiliny z ugrupowaniami arylosulfonamidowymi. Syntezę prowadzono etapami, z których pierwszy dotyczył resyntezy tricyklicznych pochodnych teofiliny w oparciu o dostępną metodykę. W drugim etapie opracowano dogodne warunki dla wprowadzenia do otrzymanych pochodnych reszt alkilopiperazynowych. W ostatnim etapie przeprowadzono szereg reakcji odpowiednich chlorków arylosulfonowych z wcześniej uzyskanymi związkami. Strukturę otrzymanych związków potwierdzono wynikami analizy spektroskopowej 1H NMR oraz MS. Do kontroli czystości opracowano odpowiednie warunki rozdziału chromatograficznego.Zsyntetyzowane związki mogą pomóc w określeniu zależności struktura-aktywność w grupie tricyklicznych pochodnych teofiliny, co może w przyszłości zaowocować wprowadzeniem do farmakologii eksperymentalnej nowych ligandów wykazujących powinowactwo do OUN, a zwłaszcza receptorów 5-HT.

In the introduction, history of the discovery of bacteriostatic sulfonamides as precursors of different groups of pharmacologically active substances is presented. Structure, physicochemical properties and methods of preparation of sulfonamide compounds are described. In the next part, currently used sulfonamides and biologically active substances with sulfonamide moiety and affinity for the CNS are characterized.In the experimental section, the synthesis of novel imidazo and pyrimido[2,1-f]theophylline derivatives with arylsulfonamide moiety has been carried out. In the first step of synthesis, tricyclic derivatives of theophylline were obtained using methods published elsewhere. The next step, was to develop method of synthesis for introduce of alkylpiperazine moiety into obtained molecules. In the last step of the synthesis, reactions between arylsulfonyl chlorides and previously obtained tricyclic derivatives have been performed. The structures of the synthesized compounds were confirmed by 1NMR spectroscopy and MS analysis. Purity was controlled by appropriate chromotagraphic methods. The synthesized compounds may be able to provide benefit on structure-activity relationship of the tricyclic group arising from theophylline, which in the future may allow for their entry in experimental pharmacology as new ligands with affinity for the CNS especially 5-HT receptors.