Evaluation of the chemosensitizing activity of selected cinnamic acid derivatives in a non-small cell lung cancer cellular model

Rak płuca jest najczęstszym nowotworem na świecie. Pomimo postępów w leczeniu na przestrzeni ostatnich lat, jego terapia często kończy się niepowodzeniem. Ma to związek z późną diagnozą i niezadowalającą odpowiedzią terapeutyczną.Doksorubicyna (DOX) jest powszechnie stosowanym antybiotykiem antracyklinowym również w terapii raka płuc. Jej wykorzystanie ogranicza dawkozależna kardiotoksyczność i oporność, która wymaga stosowania wyższych dawek leku zwiększając ryzyko występowania ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Oporność na DOX może być efektem redukcji DOX do nieaktywnego metabolitu – doksorubicynolu (DOXol) przy udziale reduktazy karbonylowej 1 (CBR1). Inhibitory CBR1 stanowią godny uwagi cel molekularny w terapii nowotworów. W niniejszej pracy zbadano aktywność chemiouwrażliwiającą dwóch pochodnych kwasu cynamonowego – 44 i 59 – modyfikacji strukturalnych związku 38 o udowodnionej aktywności hamującej CBR1.Zbadano aktywność cytotoksyczną podania skojarzonego DOX+44 i DOX+59 wobec komórek linii A459 (niedrobnokomórkowy rak płuca) oraz komórek linii MRC-5 (fibroblasty płucne prawidłowe) z wykorzystaniem testu żywotności MTT. Poddano ocenie wpływ kombinacji na progresję nowotworu poprzez badanie indukcji apoptozy (test Caspase-Glo) oraz hamowania migracji (test Transwell). Uzyskane wyniki świadczą o obiecującym potencjale chemiouwrażliwiającym związków 44 i 59. Obie pochodne w skojarzeniu z DOX zwiększały efekt cytotoksyczny doksorubicyny wobec linii A549, nie obniżały jednak żywotności komórek prawidłowych. Wykazano również nasilenie apoptozy i zahamowanie migracji w komórkach poddanych działaniu skojarzonemu DOX+44 oraz DOX+59. Obie pochodne posiadają podobną aktywność chemiouwrażliwiającą do struktury wiodącej (38), jednak wykazują silniejszą aktywność proapoptotyczną, lecz słabszą antymigracyjną. Uzyskane wyniki dają podstawę do dalszych, bardziej szczegółowych analiz. Szczególnie istotne będzie poznanie podstaw molekularnych zachodzących procesów i ocena aktywności kardioprotekcyjnej związków 44 i 59 w modelu kardiomiocytów.

Lung cancer is the most common cancer in the world. Despite the advances in oncology over recent years, its therapy often fails due to the late diagnosis and unsatisfactory therapeutic response.Doxorubicin (DOX) is a commonly used anthracycline antibiotic also in the treatment of lung cancer. However, its use is limited by dose-dependent cardiotoxicity. Resistance to doxorubicin additionally requires higher doses of the drug increasing the risk of systemic side effects. Resistance to DOX might be the result of its reduction to inactive metabolite doxorubicinol (DOXol) by carbonyl reductase 1 (CBR1). CBR1 inhibitors are remarkable molecular targets in cancer therapy.The study investigated the chemosensitizing activity of two cinnamic acid derivatives - compound 44 and 59 - structural analogs of compound 38 with proven CBR1 inhibitory activity. Cytotoxicity against the A459 cell line (non-small cell lung cancer) and the MRC-5 cell line (human lung fibroblasts) was examined by MTT assay. The ability to induce apoptosis was evaluated in Casp-Glo assay and inhibition of migration in the Transwell assay. Both derivatives presented promising chemosenstizing activity. In combination with DOX they increased the cytotoxic effect of doxorubicin on A549 cell line but did not decrease the viability of normal cells (MRC-5). Increased apoptosis and inhibition of the migration were also observed. Compounds have similar chemosensitizing activity to the structure 38, however, they presented stronger proapoptotic activity, but weaker anti-invasive properties.Obtained results encourage to further research including understanding the molecular basis of the processes and evaluating cardioprotective activity of compounds 44 and 59 in cardiomyocyte cellular model.