Granzyme B production by plasmacytoid dendritic cells in response to factors related to psoriasis progression

Łuszczyca jest chorobą autoimmunizacyjną skóry, której przyczyna nadal pozostaje nieznana. Udowodniono, że do zmian łuszczycowych migrują komórki immunokompetentne, w tym neutrofile, limfocyty T i plazmocytoidalne komórki dendrytyczne (pDC). PDC są odpowiedzialne za odpowiedź przeciwwirusową, ponieważ są głównymi producentami interferonu typu I (interferonu α/β). Granzym B (GzmB) jest specyficzną proteazą serynową gromadzoną w granulach sekrecyjnych komórek NK i cytotoksycznych limfocytów T (CTL). Jednak do jego produkcji i wydzielania są zdolne również inne komórki, w tym pDC. Pozakomórkowy GzmB jest łączony z upośledzonym gojeniem skóry oraz tworzeniem autoantygenów, które negatywnie wpływają na przebieg chorób o podłożu autoimmunizacyjnym. Jest on również obecny w zmianach łuszczycowych.Pokazano, że model zewnątrzkomórkowych pułapek neutrofilowych (NETs) silniej niż katelicydyna LL37 stymulują pDC do produkcji GzmB i interferonu-α (IFNα) na poziomie białka i transkryptu. Co więcej mechanizm produkcji GzmB jest zależny od aktywacji receptora TLR9, ale nie od zewnętrznego IFNα. Równocześnie pokazano, że pDC posiadają wewnątrzkomórkowe rezerwuary GzmB, które są widoczne w mikroskopie fluorescencyjnym, a traktowanie bafilomycyną A1 prowadzi do jego wydzielania. Wykazano również, że GzmB obecny w zmianach łuszczycowych wpływa na funkcjonowanie pDC obniżając ich potencjał cytotoksyczny. Podsumowując, przypuszczamy że pDC są drugim ważnym źródłem GzmB w zmianach łuszczycowych, który może pełnić funkcje regulacyjne.

Psoriasis is an autoimmune skin disease, which cause is still unknown. It was proven that immunocompetent cells migrate to psoriatic lesions which includes neutrophils, lymphocytes T and plasmacytoid dendritic cells (pDC). PDC are responsible for antiviral response since they are the main producers of type I interferon (interferon α/β). Granzyme B (GzmB) is a specific serine protease that is accumulated in secretory granules of NK cells and cytotoxic T lymphocytes (CTL). However other cells, like pDC, are capable to produce and secrete it. Extracellular GzmB is associated with impaired skin healing and forming autoantigens, which have negative impact on the course of autoimmune diseases. GzmB is also present in psoriatic lesions.We showed, that model of neutrophil extracellular traps (NETs) stimulates pDC to produce GzmB and interferon-α (IFNα) both on protein and transcript level more than cathelicidin LL37. What is more, mechanism of GzmB production is dependent on TLR9 activation but not on extracellular IFNα. In parallel we showed, that pDC have intracellular reservoirs of GzmB, visible in fluorescence microscopy, and that treatment with bafilomycin A1 leads to its release. We also displayed that GzmB, which is present in psoriatic lesions, has an impact on pDC function by decreasing their cytotoxic potential. Summarising, we suspect that pDC are second important source of GzmB in psoriatic lesions, which may have regulatory functions.