1-aminopropan-2-ol derivatives as multifunctional ligands inhibiting butyrylcholinoesterase and tau protein aggregation potentially useful in Alzheimer Disease.

Praca magisterska porusza problematykę poszukiwań potencjalnych leków będących ligandami wielofunkcyjnymi mogących znaleźć zastosowanie w chorobie Alzheimera. W części teoretycznej przedstawiono epidemiologię i etiopatogenezę choroby, scharakteryzowano złożoność choroby Alzheimera, potencjalne cele biologiczne oraz leki powszechnie stosowane w terapii. Następnie opisano obecnie prowadzone badania kliniczne oraz wybrane związki, będące w 3 fazie tych badań. Dalej przedstawiono koncepcję ligandów wielofunkcyjnych jako potencjalnych leków w chorobie Alzheimera oraz strategie projektowania nowych cząsteczek zgodnie z tą koncepcją. Na podstawie literatury z lat 2018 2020 opisano obiecujące związki, działające na kilka celów biologicznych związanych z chorobą Alzheimera, przede wszystkim hamujące enzymy takie jak: acetylocholinoesteraza, butyrylocholinoesteraza i β sekretaza, a także agregację β amyloidu i białka tau. Celem badań własnych niniejszej pracy była synteza pochodnych 1 aminopropan 2-olu, zaprojektowanych jako ligandy wielofunkcyjne potencjalnie hamujące butyrylocholinoesterazę i agregację białka tau, dedykowane chorobie Alzheimera. Zaplanowano dwie trzyetapowe ścieżki syntetyczne oraz otrzymano trzy serie związków finalnych (14 związków finalnych: seria I: 2, seria II: 7, seria III: 5). Następnie wybrane związki finalne poddano badaniom biologicznym (spektrofotometryczny test Ellmana) w celu weryfikacji ich aktywności hamującej wobec AChE i BuChE. Najbardziej obiecujące właściwości wykazał związek 25, będący pochodną 3-amino-1-[(cyklopropylometylo)amino]-4-fenylobutan-2-olu o konfiguracji 2R,3S. Jest on selektywnym inhibitorem BuChE: EqBuChE IC50 = 0,313±0,012 µM; hBuChEIC50 = 0,207±0,009 µM. Konfiguracja ta okazała się istotna dla aktywności, gdyż badania stereoizomeru tego związku: 26 o konfiguracji 2S,3S wykazały niższą zdolność inhibicji BuChE: EqBuChE IC50 = 0,975±0,034 µM oraz hBuChE IC50 = 1,033±0,041 µM. Związek 25 może być uznany jako obiecujący ligand wielofunkcyjny wyselekcjonowany do dalszych badań o potencjalnym zastosowaniu w terapii choroby Alzheimera.

The thesis presents research of multifunctional ligands which are described as potential drugs for Alzheimer Disease (AD). The theoretical part contains the epidemiology, complex ethiopathogenesis of AD, numerous biological targets and drugs currently used in therapy. The next part presents ongoing clinical trials and drug candidates being in third phase. The concept of multifunctional ligands used in AD and the strategies of design is described afterwards. Finally the review of the literature data from 2018-2020 about multifunctional ligands inhibiting enzymes as AChE, BuChE, β-secretase and suppressing aggregation of β amyloid and tau protein is presented.Author’s own research is the synthesis of new series of 1-aminopropan-2 ol derivatives, designed as multifunctional ligands potentially useful as inhibitors of butyrylcholinoesterase and tau protein aggregation dedicated to AD. Two three-stages synthesis paths were designed. As a result 14 final compounds divided in three series were obtained. Then seven previously selected final compounds were tested in the Ellman’s assay in order to determine inhibitory activity against AChE and BuChE. The most promising compound 25 3 amino 1 [(cyklopropylmethyl)amino]-4-phenylobutan-2-ol derivative with 2R,3S configuration was identified. Compound 25 is a selective inhibitor of BuChE: EqBuChE IC50 = 0.313±0.012 µM; hBuChE IC50 = 0.207±0.009 µM. The configuration is significant which was confirmed by testing of the second stereoisomer of the compound: 26 (configuration 2S,3R). Compound 26 has lower capability of BuChE inhibition: EqBuChE IC50= 0.975±0.034 µM and hBuChE IC50 = 1.033±0.041 µM. Compound 25 can be defined as a promising multifunctional ligand for further study as a potential drug in AD therapy.