Pro-cognitive and anti-inflammatory effect of selected ligands of the GABA-A receptor

Neurozapalenie odgrywa istotną rolę w patogenezie wielu chorób neurodegeneracyjnych, takich jak: choroba Alzheimera, choroba Parkinsona czy stwardnienie rozsiane. W przebiegu tych schorzeń zwiększa się aktywność mikrogleju, astrocytów i stężenie cytokin prozapalnych w mózgu. W ostatnich latach katabolizm tryptofanu za pośrednictwem szlaku kinureninowego został uznany za ważny element w stanach zapalnych i odpowiedzi immunologicznej. Szlak ten pełni wiele istotnych funkcji w ludzkim organizmie. Główną jego rolą jest synteza NAD+, który stanowi kofaktor redoks w oddychaniu komórkowym. Ponadto związki powstające w szlaku kinureninowym wpływają na funkcję neuronów i układu odpornościowego. Aktywność immunomodulującą stwierdzono dla kwasu kinureninowego, 3-hydroksykinureniny, kwasu 3-hydroksyantranilowego, kwasu pikolinowego i kwasu chinolinowego (QA). Neurotoksyczne metabolity, takie jak QA powodują uszkadzanie mózgu i prowadzą do zaburzeń poznawczych. Celem niniejszej pracy była ocena wpływu dwóch związków: MM i ZZ na przebieg neurozapalenia i zaburzeń poznawczych, takich jak deficyty pamięci u szczurów. Neurozapalenie było indukowane u gryzoni poprzez dootrzewnowe podawanie liposacharydu (LPS). Przeprowadzone badania wykazały, że związki MM oraz ZZ, które są ligandami receptorów GABA-A-ergicznych, podawane w dawce 1 mg/kg m.c./dzień przez 10 dni, zmniejszyły u szczurów rozwój zapalenia. U gryzoni, którym podawano te związki oznaczono niższy poziom białka C-reaktywnego oraz czynnika martwicy nowotworu α w osoczu w porównaniu do grupy kontrolnej z indukowanym zapaleniem. Badane związki nie wpłynęły natomiast istotnie na poziomy metabolitów tryptofanu w osoczu ani w mózgu. Ponadto związek MM i ZZ wpłynęły korzystnie na pamięć szczurów, która była zaburzana podawaniem LPS. Związek MM w istotnym stopniu poprawił pamięć przestrzenną ocenianą w teście lokalizacji obiektów (ang. Object Location Test). Działanie przeciwzapalne i prokognitywne związków badanych było słabsze niż działanie związku odniesienia – indometacyny.

Neuroinflammation plays a significant role in the progression of many neurodegenerative diseases. In these conditions, the activity of microglia, astrocytes and the concentration of pro-inflammatory cytokines in the brain increase. In recent years, tryptophan catabolism via the kynurenine pathway has been recognized as an important component in inflammation and the immune response. This pathway has many important functions in the human body. Its main role is the synthesis of NAD+, which is a redox cofactor in cellular respiration. In addition, compounds formed in the kynurenine pathway affect the function of neurons and the immune system. Immunomodulatory activity has been observed for kynurenine, 3-hydroxykynurenine, 3-hydroxyanthranilic acid, picolinic acid and quinolinic acid (QA). Neurotoxic metabolites such as QA cause brain damage and lead to cognitive impairment. The aim of this study was to assess the effect of two compounds: MM and ZZ in the course of neuroinflammation and cognitive disorders, such as memory deficits in rats. Neuroinflammation was induced in rodents by intraperitoneal administration of liposaccharide. The studies showed that MM and ZZ compounds, which are ligands of GABA-A receptors, administered at a dose of 1 mg/kg b.w./day for 10 days, reduced the development of inflammation in rats. In rodents treated with these compounds, lower levels of C-reactive protein and tumor necrosis factor α were observed in the serum compared to the control group with induced inflammation. However, the tested compounds did not significantly affect the levels of tryptophan metabolites in both plasma and brain. Additionally, MM and ZZ compounds had a beneficial effect on the memory of rats. The MM compound significantly improved spatial memory assessed in the Object Location Test. The anti-inflammatory and pro-cognitive effects of the tested compounds were weaker than those of the reference compound – indomethacin.