Antidepressive activity of the GPR39 receptor agonist in the zinc deficiency

Niezadowalająca odpowiedź pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi na powszechnie dostępne leczenie, opierające się głównie na teorii monoaminergicznej skłaniało do zastanowienia się nad innymi mechanizmami choroby. Obiecujące okazały się odkrycia wykazujące zmniejszony poziom cynku w mózgu chorych na depresję w porównaniu z grupą kontrolną. Na przestrzeni lat udało się potwierdzić wpływ cynku na układ glutamatergiczny, którego nadmierna aktywność indukuje zachowania depresyjne. Dotychczas znana ketamina była jedynym związkiem, którego blokujące układ glutamatergiczny działanie zmniejszało objawy depresji już przy pierwszej iniekcji. Jednak ze względu na silne działania niepożądane nie zyskała zainteresowania w lecznictwie psychiatrycznym. Sugerowanym mechanizmem działania cynku w patomechanizmie depresji było wiązanie się i aktywacja metabotropowego receptora GPR39 obecnego w regionach mózgu odpowiedzialnych za emocje, tj. hipokamp czy kora frontalna. Aktywacja GPR39 zwiększa ekspresję CREB, produkcję BDNF, w konsekwencji aktywując receptor TrkB, co wywołuje efekt przeciwdepresyjny. Jest także czynnikiem aktywującym ściażki Gs czy Gq. Celem pracy było zbadanie aktywności przeciwdepresyjnej agonisty GPR39 (TC-G 1008) w deficycie cynku, a także ocena zmian adaptacyjnych receptorów układu GABA-ergicznego i glutamatergicznego po chronicznych podaniach TC-G 1008. W tym celu przeprowadzano badanie czasu immobilizacji w teście Porsolta po jednorazowych i chronicznych podaniach TC-G 1008 u myszy karmionych paszą o zmniejszonej zawartości cynku przez okres 4 lub 6 tygodni. Zbadano także ekspresję białek GABAA alpha-1, GABAA beta-2, , GABAB R1, NMDA R1, NMDA R2A, NMDA R2B, PSD95 i KCC2 w hipokampie i korze frontalnej metodą Western-Blot. W teście wymuszonego pływania zaobserwowano skrócony czas immobilizacji u zwierząt otrzymujących dietę z odpowiednią zawartością cynku po jednorazowym podaniu TC-G 1008 w dawce 15mg/kg, w przeciwieństwie do grupy otrzymującej paszę ze zmniejszoną zawartością pierwiastka, co potwierdza efekt przeciwdepresyjny agonisty GPR39, zależny od stężenia cynku. Zaobserwowano zmiany ekspresji białek NMDAR1, PSD95 i KCC2 w korze frontalnej u zwierząt w zależności od stężenia cynku w organizmie. Wyniki potwierdzają znaczenie poziomu cynku w patomechanizmie zaburzeń depresyjnych, a także wpływ agonisty GPR39 na modulację receptorów układów GABA-ergicznego i glutamatergicznego.

Patients’ with depressive disorders response to available treatment, based on popular monoaminergic theory, was not satisfactory. It leaded to consider another mechanisms of the disease. The findings showing reduced levels in the brain of depressed people were promising. Over the years, it was confirmed that zinc has the impact on the glutamatergic system, which excessive activity induces depressive behavior. The only compound, which inhibits glutamatergic system and reduces its symptoms of depression after first injection was ketamine. However, due to the severe adverse effects of this rapid-acting antidepressant, it did not gain interest in the psychiatric treatment. It was thought that zinc acts through the binding and activation of the metabotropic receptor GPR39, which is present in the regions of the brain responsible for emotions, such as the hippocampus or the frontal cortex. Activation of GPR39 increases CREB expression, BDNF production, consequently activating TrkB receptor, which produces an antidepressant effect. It is also a factor activating paths Gs and Gq. The aim of this study was to investigate whether the GPR39 agonist (TC-G 1008) has antidepressant activity in zinc deficiency, as well as to assess the adaptive changes of the GABAergic and glutamatergic system receptors after chronic administrations of TC-G 1008. The immobility time of mice was tested in the Porsolt test after single and chronic administrations of TC-G 1008. Animals were fed with zinc deficient diet for 4 or 6 weeks. The expression of proteins such as GABAA alpha-1, GABAA beta-2, , GABAB R1, NMDA R1, NMDA R2A, NMDA R2B, PSD95 and KCC2 in hippocampus and frontal cortex was examined using Western-Blot method. The forced swimming test showed the reduced immobility time in animals from the control group after a single administration of TC-G 1008 with a dose of 15mg/kg and not in mice with a deficient zinc diet. It may confirm the antidepressant effect of GPR39 agonist. Changes in the expression of NMDA R1, PSD95 and KCC2 level of proteins in the frontal cortex of animals, depending on the concentration of zinc in the body, were observed. The results have confirmed the importance of zinc concentration in the pathomechanism of depressive disorders, as well as the effect of the GPR39 agonist on the modulation of GABAergic and glutamatergic system receptors.