Obliczenia farmakokinetyczne wybranych substancji psychoaktywnych najczęściej oznaczanych w materiale biologicznym w analizach klinicznych oraz sądowych

Niniejsza praca magisterska dotyczy farmakokinetyki pięciu substancji psychoaktywnych: alprazolamu, diazepamu, citalopramu, wenlafaksyny oraz karbamazepiny,z wykorzystaniem modelu zwierzęcego (króliki nowozelandzkie). Badania mają istotne znaczenie kliniczne i sądowe, gdzie precyzyjne określenie stężenia oraz zachowania leku w organizmie ma kluczowe znaczenie.Farmakokinetyka (PK), czyli badanie losów leku w organizmie (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie - ADME), stanowi podstawę oceny skuteczności i bezpieczeństwa farmakoterapii. W pracy skupiono się na analizie niekompartmentowej (NCA) przy użyciu programu Phoenix WinNonlin, standardowego narzędzia w analizach farmakokinetycznych. Obliczono podstawowe parametry PK: czas półtrwania (t½), klirens (Cl), objętość dystrybucji (Vd) oraz pole pod krzywą (AUC), na podstawie próbek krwi pobieranych przez 24 godziny po jednorazowym podaniu doustnym leku.Pomimo doustnej drogi podania, wiele profili stężenie-czas przypominało profil po podaniu dożylnym, co wynikało prawdopodobnie z problemów z podaniem leku (np. wypluwanie tabletek przez króliki). Mimo zmienności, niektóre profile zwłaszcza dla citalopramu i alprazolamu wykazywały fazę eliminacji zgodną z modelem logarytmicznym, co pozwoliło na wiarygodne wyliczenia parametrów.Wyniki eksperymentów porównano z danymi farmakokinetycznymi dla ludzi. Ogólnie rzecz biorąc, króliki charakteryzowały się szybszym klirensem i krótszym okresem półtrwania badanych substancji. Część parametrów, takich jak Cmax czy Tmax, była porównywalna z danymi literaturowymi, inne natomiast znacznie się różniły, co wynika z odmienności międzygatunkowej metabolizmu. Wysoka zmienność osobnicza oraz sporadyczne nieprawidłowości (np. ujemne stężenia spowodowane błędami pomiaru) ograniczyły precyzję niektórych wniosków.Pomimo tych ograniczeń, badanie skutecznie pokazało możliwość wykorzystania analizy NCA do wyodrębnienia parametrów farmakokinetycznych z danych eksperymentalnych, potwierdzając przydatność programu Phoenix WinNonlin. Praca zwraca również uwagę na trudności związane z modelowaniem doustnego podania leków u królików oraz sugeruje sposoby ograniczenia zmienności (np. krótkotrwałe znieczulenie podczas podania).Uzyskane wyniki są istotne zarówno dla rozwoju leków, jak i toksykologii sądowej, gdzie znajomość zachowania substancji w organizmie wspomaga ocenę dawkowania, zatrucia oraz monitorowanie terapii.alysis with Phoenix WinNonlin.

This master's thesis investigates the pharmacokinetics of five psychoactive drugs: alprazolam, diazepam, citalopram, venlafaxine, and carbamazepine, using experimental animal models (New Zealand rabbits). The study emphasizes both clinical and forensic relevance, where accurate determination of drug concentrations and behaviors in the body is essential.Pharmacokinetics (PK), the study of how drugs are absorbed, distributed, metabolized, and excreted (ADME), is fundamental to understanding drug efficacy and safety. In this work, particular focus is placed on non-compartmental analysis (NCA) using Phoenix WinNonlin software, a standard tool in clinical pharmacokinetics. Key PK parameters such as half-life (t½), clearance (Cl), volume of distribution (Vd), and area under the curve (AUC) were calculated based on blood plasma samples taken over 24 hours following single oral drug administration.Although all drugs were administered orally, many resulting concentration-time profiles resembled intravenous administration, likely due to issues with oral intake in rabbits (e.g. spitting out medication). Despite variability, certain profiles especially for: citalopram and alprazolam, demonstrated consistent logarithmic elimination phases, allowing for more reliable parameter estimation.Experimental results were compared to human pharmacokinetic data from the literature. Overall, rabbits exhibited faster clearance rates and shorter half-lives for most substances. While some values (e.g., Cmax, Tmax) aligned with human data, others diverged significantly, reflecting species-specific metabolic differences. High inter-individual variability and occasional data inconsistencies (e.g. negative concentrations due to measurement error) limited the precision of some conclusions.Despite these limitations, the study successfully demonstrated the use of NCA to extract pharmacokinetic parameters from complex datasets, underlining the utility of Phoenix WinNonlin for such analyses. The thesis also highlights the challenges of modeling oral drug administration in rabbits and suggests potential improvements (e.g., brief anesthesia during dosing) to reduce variability.The findings are relevant for both drug development and forensic toxicology, where understanding drug behavior in biological matrices supports dose estimation, intoxication assessment, and therapeutic monitoring.