The effects of antidepressants and anxiolytics new analogues of aripiprazole

Celem niniejszej pracy było zbadanie aktywności przeciwdepresyjnej i przeciwlękowej nowych pochodnych arypiprazolu ACZ-9 i ACZ-30 w testach behawioralnych u myszy i szczurów. Właściwości przeciwdepresyjne badano w teście wymuszonego pływania u myszy. Do oceny właściwości przeciwlękowych użyto testu czterech płytek u myszy, testu konfliktu wg Vogel’a oraz testu uniesionego labiryntu krzyżowego u szczurów. Związki ACZ-30 i ACZ-9 wykazały specyficzną aktywność przeciwdepresyjną w teście wymuszonego pływania u myszy. Dawki aktywne obu związków, tj. ACZ-30 5 i 10 mg/kg oraz ACZ-9 1,25, 2,5 i 5 mg/kg, nie zmieniały spontanicznej aktywności lokomotorycznej. Pochodna ACZ-30 wykazała potencjalne działanie przeciwlękowe w teście czterech płytek (dawki 10 i 20 mg/kg) oraz w teście konfliktu wg Vogel’a (dawka 10 mg/kg). ACZ-30, podany w dawkach 1-10 mg/kg nie wykazał działania przeciwlękowego w teście uniesionego labiryntu krzyżowego oraz równocześnie nie zmieniał aktywności eksploracyjnej szczurów. Związek ACZ-9 nie wykazał aktywności przeciwlękowej w wykonanych testach, tj. czterech płytek u myszy (2,5-10 mg/kg), konfliktu wg Vogel’a u szczurów (1-10 mg/kg) oraz uniesionego labiryntu krzyżowego u szczurów (1-10 mg/kg). Pochodna ACZ-9 podana w dawkach 1-10 mg/kg nie zmieniała aktywności eksploracyjnej szczurów, badanej w uniesionym labiryncie krzyżowym. Otrzymane efekty przeciwdepresyjne i przeciwlękowe związku ACZ-30 mogą wynikać z jego multireceptorowego profilu wiązania – wysokie powinowactwo wobec receptorów 5-HT1A i/lub 5-HT7. Aktywność przeciwdepresyjna pochodnej ACZ-9 może być warunkowana jej wysokim powinowactwem do receptorów 5-HT1A i/lub 5-HT7. Dłuższy, o dwa atomy węgla, łańcuch węglowodorowy związku ACZ-30 w porównaniu z pochodną ACZ-9 i związana z tym zwiększona odległość pomiędzy grupami farmakoforowymi wydaje się warunkować jego aktywność przeciwlękową, której nie wykazuje związek ACZ-9. Wyjaśnienie mechanizmu obserwowanych aktywności i różnic w działaniu badanych substancji wymaga dalszych badań.

The aim of this study was to evaluate antidepressant and anxiolytic activity of new aripiprazole derivatives ACZ-9 and ACZ-30 using behavioral tests in mice and rats. Antidepressant properties were tested in the forced swim test in mice. To evaluate anti-anxiety properties of the tested compounds, the four-plate test in mice, the conflict drinking Vogel and the elevated plus maze tests in rats were employed. Compounds ACZ-30 and ACZ-9 showed specific antidepressant activity in the forced swim test in mice. Their antidepressant doses, i.e. ACZ-30 5mg/kg and 10mg/kg and ACZ-9 1,25mg/kg, 2.5mg/kg and 5mg/kg, did not change spontaneous locomotor activity. Derivative ACZ-30 produced anxiolytic activity in the four-plate test, given at doses of 10mg/kg and 20mg/kg as well as in the Vogel test (10mg/kg). ACZ-30 after administration at doses of 1-10mg/kg did not evoke anxiolytic activity in the elevated plus-maze test and simultaneously had no influence on exploratory activity of rats. Compound ACZ-9 did not produce any anti-anxiety effects in all tests used, i.e. The four-plate test in mice (2,5-10mg/kg), the Vogel conflict drinking test in rats (1-10mg/kg) as well as the elevated plus-maze test in rats (1-10mg/kg). The obtained antidepressant and anxiolytic properties of ACZ-30 may result from its monoaminergic multireceptor profile – high affinity toward 5-HT1A, 5-HT6 and/or 5-HT7 receptors. Antidepressant activity of ACZ-9 can be conditioned by its high affinity toward 5-HT1A and/or 5-HT7 receptors. Longer, by two carbon atoms, linker in ACZ-30 as compared to ACZ-9 and connected with that distance between pharmacophore groups may be responsible for anxiolytic-like activity of compound ACZ-30. To explain the exact mechanisms underlying the observed effects requires further study.