Novel cholinesterase inhibitors with neuroprotective and procognitive properties

Choroba Alzheimera jest obecnie najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną. Istnieje wiele hipotez dotyczących jej powstawania, jednak najważniejsza w aspekcie leczenia farmakologicznego jest hipoteza cholinergiczna. Leki znajdujące się na rynku to leki zwiększające cholinergiczną neurotransmisję, są to inhibitory acetylocholinesterazy, które hamują hydrolizę acetylocholiny. Wiele badań przeprowadzonych w ostatnich latach wykazało jednak, iż u osób starszych rolę enzymu rozkładającego acetylocholinę przejmuje od acetylocholinesterazy butyrylocholinesteraza, dlatego stanowi ona lepszy cel terapeutyczny. W ostatnich latach badacze poszukują m.in inhibitorów tej cholinesterazy, aby polepszyć farmakoterapię choroby Alzheimera. Niniejsza praca miała na celu zbadanie właściwości prokognitywnych dwóch nowych inhibitorów butyrylocholinesterazy. Związki A-242 oraz JT-3 przebadano wykorzystując trzy testy behawioralne: test biernego unikania, test labiryntu wodnego Morrisa oraz test labiryntu Barnes'a. Przeprowadzono również testy farmakologii bezpieczeństwa - test ruchliwości spontanicznej oraz koordynacji ruchowej. Do wywołania deficytów pamięci użyto skopolaminy w dawce 1 mg/kg (s.c.). Związki badane były podawane dootrzewnowo. Wyniki przeprowadzonych badań wykazały, iż związek A-242 w dawce 30 mg/kg oraz związek JT-3 w dawce 10 mg/kg przejawiają aktywność istotną statystycznie w przeprowadzonych testach pamięciowych. Co więcej, związki te nie wpływały negatywnie ani na ruchliwość, ani na koordynację motoryczną myszy w testach farmakologii bezpieczeństwa. Przedstawione badania mogą sugerować potencjalne przyszłe wykorzystanie badanych związków w leczeniu choroby Alzheimera. Dodatkowo, niniejsze badania potwierdzają rolę butyrylocholinesterazy w procesach pamięciowych.

Alzheimer's disease is currently the most common neurodegenerative disorder. There are many hypotheses regarding its formation, but the most important one for pharmacological treatment is the cholinergic one. Drugs available on the market are based on this theory and they act through inhibition of acetylcholinesterase, which leads to increased cholinergic transmission. Many studies conducted in recent years have shown that in elderly people acetylcholine is mainly hydrolysed by butyrylcholinesterase. This is the reason why butyrylcholinesterase may be a better therapeutic target. In recent years, researchers have been looking for inhibitors of this cholinesterase to improve the pharmacotherapy of Alzheimer's disease. This study aimed to investigate the procognitive properties of two novel butyrylcholinesterase inhibitors. Compounds A-242 and JT-3 were tested using three behavioral tests: passive avoidance test, Morris water maze test and Barnes maze test. Safety pharmacology tests were also conducted - spontaneous locomotor activity test and rotarod test. Scopolamine at the dose of 1 mg/kg (s.c.) was applied to induce memory deficits. Tested compounds were administered intraperitoneally. The results obtained in the tests showed that compound A-242 at the dose of 30 mg/kg and the compound JT-3 at the dose of 10 mg/kg have statistically significant activity in the performed memory tests. Moreover, these compounds did not adversely affect either locomotor, or coordination activity of mice. Results of this study may suggest the potential future use of tested compounds in the treatment of Alzheimer's disease. In addition, these studies confirm the role of butyrylcholinesterase in memory processes.