Analysis of the clinical significance of TNFRSF1A gene sequencing in children with suspected autoinflammatory syndromes

Zespoły autozapalne stanowią stosunkowo nową grupę rzadkich wrodzonych defektów odporności. Wśród nich wyróżniamy zespoły TRAPS i Hiper IgD, uwarunkowane mutacjami genu- odpowiednio-TNFRSF1A i MVK, oraz idiopatyczny zespół PFAPA. Schorzenia te zaliczamy do zespołów gorączek nawrotowych, gdyż dominującym objawem są epizody nawrotowych wysokostopniowych gorączek. Wspólną cechą zespołów TRAPS oraz Hiper IgD jest przewlekły przebieg oraz poważne powikłania zwiększające ryzyko zgonu poprzez niewydolność wielonarządową. Jednym z powikłań jest amyloidoza, która najczęściej występuje w zespole TRAPS. Niniejsza praca, w oparciu o retrospektywną analizę danych, zakładała ocenę znaczenia klinicznego sekwencjonowania genu TNFRSF1A u dzieci z podejrzeniem zespołów autozapalnych, celem wcześniejszego wyodrębnienia pacjentów obarczonych wyższym ryzykiem rozwoju amyloidozy. Ponadto, celem dodatkowym było określenie parametrów laboratoryjnych i objawów klinicznych wskazujących na wyższe prawdopodobieństwo wystąpienia zespołu TRAPS. Dzięki przeprowadzonym analizom wykazano, iż zespół TRAPS wiąże się ze znacznie wyższym ryzykiem rozwoju amyloidozy ze względu na bardzo wysokie stężenia surowiczego amyloidu A pomiędzy epizodami gorączek. Przeprowadzając charakterystykę patogennych wariantów genetycznych genu TNFRSF1A u dzieci z zespołem TRAPS wykazano, iż mutacje typu misense związane były w większości z substytucją cysteiny, co – zgodnie z danymi literaturowymi- wpływa na wyższe stężenie amyloidu, tym samym wiąże się z wyższym ryzykiem rozwoju amyloidozy. Oceniając objawy kliniczne wykazano, iż bóle brzucha i bóle i/lub zapalenia stawów, mogą być pomocne w wytypowaniu dzieci podejrzanych o zespół TRAPS. Ponadto, regularność występowania gorączek przemawia przeciwko rozpoznaniu TRAPS czy zespół Hiper IgD, natomiast jest typowa dla zespołu PFAPA.

Autoinflammatory syndromes constitute a distinct group of rare, hereditary immune disorders characterized by dysregulation of innate immunity. Among them are TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) and Hyper-IgD syndrome, caused by pathogenic variants in the TNFRSF1A and MVK genes, respectively, as well as PFAPA syndrome, which remains idiopathic. These disorders are classified as recurrent fever syndromes due to their predominant symptom of relapsing, high-grade febrile episodes. TRAPS and Hyper-IgD are associated with chronic clinical courses and an increased risk of severe complications, including multiorgan failure and systemic amyloidosis. TRAPS, in particular, demonstrates the highest incidence of amyloidosis. This study aimed to assess the clinical relevance of TNFRSF1A gene sequencing in children with suspected autoinflammatory syndromes, based on retrospective data analysis. The primary objective was to identify patients at elevated risk of amyloidosis, while the secondary aim was to evaluate clinical and laboratory features suggestive of TRAPS. Results indicate that TRAPS is significantly associated with persistently elevated serum amyloid A (SAA) concentrations, even in afebrile periods, distinguishing it from other syndromes. Elevated inter-episodic SAA may therefore serve as a clinical marker of increased amyloidosis risk. Most identified TNFRSF1A missense mutations involved cysteine substitutions, which, as supported by existing literature, are associated with higher SAA levels and enhanced amyloidogenic potential. Clinically, abdominal pain and joint pain or inflammation were more frequently observed in TRAPS and rarely in PFAPA. Conversely, regular periodicity of fever episodes was characteristic of PFAPA, but atypical in TRAPS or Hyper-IgD, supporting their differential diagnostic profiles.