Effect of docetaxel-resistance on the reactivity of prostate cancer cells to the signals from macrophages and peripheral blood monocytes

W badaniach dotyczących progresji komórek raka prostaty, fundamentalne znaczenie ma dogłębne zrozumienie działania procesu kaskady metastatycznej. Udział komórek układu odpornościowego w tym procesie pozostaje jednak ciągle przedmiotem kontrowersji. Makrofagi obecne w mikrośrodowisku guza (ang. TAMs – Tumor Associated Macrophages), które stanowią nawet do 50% jego masy, mogą powodować indukcję inwazyjności komórek raka prostaty i ich rozprzestrzenianie się po całym organizmie oraz tworzenie nowych ognisk metastycznych. Istnieje związek pomiędzy inwazyjnością komórek raka prostaty a ich lekoopornością, natomiast wrażliwość sub linii raka prostaty opornych na leki na sygnały pochodzące od komórek układu opornościowego nie została jeszcze określona.W przedstawionej pracy zbadano bezpośrednie interakcje między komórkami raka prostaty linii DU145, ich sub-liniami opornymi na docetaksel i tymi, które ową oporność straciły, a makrofagami linii U937 oraz monocytami ludzkiej krwi obwodowej (ang. PBM – Peripheral Blood Monocytes), izolowanymi z krwi zdrowych dawców. Wykazano, że makrofagi i monocyty wydzielają substancje, które wpływają na proliferację, morfologię oraz migrację komórek nowotworowych, indukując ich inwazyjność. Ponadto, czynniki humoralne wydzielane przez komórki nowotworowe, powodują aktywację monocytów zwiększając ich adhezyjność i polaryzację ruchową. Indukcja ta może następować za pośrednictwem kontaktów fizycznych pomiędzy komórkami lub też czynników tworzących pętle parakrynne. Uzyskane wyniki pozwalają wnioskować o istnieniu pętli sygnalizacyjnej pomiędzy komórkami raka prostaty a monocytami oraz makrofagami, które to poprzez bezpośrednie zaangażowanie w proces inwazji, mogą stanowić ważny potencjalny cel terapii przeciwnowotworowych.

Understanding the tumor metastatic cascade is one of the most important issues when looking for therapies against prostate cancer, but still the involvement of immune cells in this process remains controversial. Tumor-associated macrophages (TAMs), which can constitute up to 50% of tumor cell mass, have been shown to induce the invasiveness of tumor cells and their spread through the blood vessels, which results in formation of new proliferative niches in remote parts of the organism. Relationship between tumor cell invasiveness and drug-resistance was reported by numerous scientific communities, however the sensitivity of drug-resistant prostate cancer cells to the signals from macrophages was not assessed so far.The present study was focused on investigating direct interrelations between human prostate naïve, docetaxel-resistant and low docetaxel-resistant (MDR_L) DU145 prostate cancer cells and their responsiveness to U937 macrophages cell line and peripheral blood monocytes (PBM) isolated from blood of healthy donors. It has been shown that these immune cells secrete substances, which affect tumor cells' proliferation, migration and morphology and consequently seem to induce invasive properties of cancer cells. Furthermore, substances secreted by cancer cells activate PBMs, thus inducing their adhesion and polarization. This induction may occur via the physical interactions or due to the activity of humoral factors. These results show the existence of a paracrine loop between prostate cancer cells and macrophages/monocytes, which mediate the interactions between both cell types. Therefore, macrophages seem to be directly involved in the cancer progression, which makes them a promising target for new anti-cancer therapies.