Designing BGT1 transporter inhibitors using in silico methods

Poniższa praca magisterska dotyczy projektowania nowych potencjalnych inhibitorów transportera BGT1 metodami komputerowymi. Transporter BGT1 (Betaine-GABA transporter 1) należy do rodziny białek SLC6. Jest to stosunkowo dobrze poznana rodzina transporterów do której należą tak ważne cele terapeutyczne jak SERT (SLC6A4 transporter serotoniny), DAT (SLC6A3 transporter dopaminy) czy NET (SLC6A2 transporter noradrenaliny). Naturalne substraty transportera BGT1 to betaina oraz kwas gamma-aminomasłowy (GABA), pierwszy z których jest czynnikiem regulującym ciśnienie osmotyczne a drugi istotnym neuroprzekaźnikiem hamującym ośrodkowego układu nerwowego. Wykazano, że hamowanie transportera BGT1 może mieć synergistyczny efekt razem z podaniem tiagabiny jako czynnika przeciwpadaczkowego, co stanowi nowy potencjalnie ciekawy kierunek badań w kontekście terapii tego schorzenia. Transporter BGT1 jest stosunkowo mało poznany – o czym świadczy brak pozyskanej struktury krystalicznej białka W ramach tej pracy stosowano szereg metod in silico – od budowy homologicznych modeli białka przez screening farmokoforowy i dokowanie do modelu transportera z oceną trybu wiązania. Z pobranych z różnych baz danych 40 tysięcy struktur udało się zaproponować 21 o ocenach docking score lepszych niż badana referencja bicykloGABA. Sześć z zaproponowanych struktur wykazywało lepsze oceny dokowania dla modeli w każdej badanej konformacji niż referencja. Jako dalsze kroki planowane jest wykonanie testów in vitro celem sprawdzenia potencjału inhibicyjnego oraz selektywności badanych związków.

The following master's thesis focuses on the design of new potential inhibitors of the BGT1 transporter using computational methods, models, and computer predictions. The BGT1 transporter (Betaine-GABA transporter 1) belongs to the SLC6 family of proteins. This is a relatively well-known family of transporters that includes important therapeutic targets such as SERT (SLC6A4 serotonin transporter), DAT (SLC6A3 dopamine transporter), and NET (SLC6A2 norepinephrine transporter). The natural substrates of the BGT1 transporter are betaine and gamma-aminobutyric acid (GABA), the former being a regulator of osmotic pressure and the latter an important inhibitory neurotransmitter of the central nervous system. It has been shown that inhibition of the BGT1 transporter can have a synergistic effect when administered together with tiagabine as an antiepileptic agent, which constitutes an interesting new direction for research in the context of epilepsy therapy. The BGT1 transporter is relatively poorly understood, as evidenced by the lack of an acquired crystal structure of the protein. In this work, a series of in silico methods were employed – from building homologous protein models to pharmacophore screening and docking to the transporter model with binding mode evaluation. Out of 40,000 structures retrieved from various databases, 21 were proposed with docking scores better than the reference bicycloGABA. Six of the proposed structures exhibited better docking scores for the models in each studied conformation than the reference. As further steps, it is planned to perform in vitro tests to assess the inhibitory potential and selectivity of the studied compounds.