Synthesis of 3,7-dimethylpurino-2,6-dione derivatives as potential chitinase inhibitors

Ludzkie chitynazy – chitotriozydaza (CHIT1) oraz kwaśna chitynaza ssaków (AMCase) należą do klasy hydrolaz glikozydowych i pełnią rolę w patomechanizmie przewlekłych schorzeń dróg oddechowych (astma oskrzelowa, przewlekła obturacyjna choroba płuc (PoChP), idiopatyczne zwłóknienie płuc (IPF) czy sarkoidoza), przebiegających z remodelingiem i włóknieniem płuc. Poszukiwania związków o aktywności hamującej chitynazy stanowi nową strategię terapeutyczną w leczeniu powyższych chorób. Celem pracy było zaprojektowanie i synteza dwóch serii fenyloalkilowych pochodnych 3,7-dimetylo-1-((5-okso-4,5-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)metylo)3,7-dihydro-1H-puryn-2,6-dionu jako potencjalnych inhibitorów chitynaz. W części eksperymentalnej opisano kilkuetapową syntezę nowych pochodnych, obejmującą 7 związków pośrednich oraz 9 związków finalnych. Tożsamość nowych związków potwierdzono analizą widm 1H NMR oraz LC/MS, natomiast czystość metodą UPLC. Przeprowadzono także badania modelowania molekularnego dla wybranej pochodnej, w celu określenia sposobu wiązania zsyntetyzowanych związków w miejscu aktywnym hCHIT1. Otrzymane związki zostaną przekazane do badań biologicznych in vitro celem oceny ich właściwości hamowania ludzkich chitynaz.

Human chitinases - chitotriosidase (CHIT1) and mammalian acid chitinase (AMCase) belong to the class of glycosidic hydrolases and play a role in the pathomechanism of chronic respiratory tract diseases (bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) or sarcoidosis), characterized by lung remodeling and fibrosis. The search for compounds with inhibitory activity against chitinases represents a new therapeutic strategy in the treatment of these diseases. The aim of this thesis was design and synthesis of two series of phenylalkyl derivatives of 3,7-dimethyl-1-((5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl)3,7-dihydro-1H-purin-2,6-dione as potential chitinases inhibitors. In the experimental part, a several-step synthesis of new derivatives including 7 intermediates and 9 final compounds were described. The identity of the new compounds was confirmed by 1H NMR and LC/MS spectra analysis, while the purity by UPLC method. Molecular modeling study for the selected derivative was also performed to determine the binding mode of synthesized compounds in the hCHIT1 active site. The obtained compounds will be submitted for in vitro bioassays to evaluate their human chitinase inhibition properties.