Simulation of the dependence of changes in the respiration rate and oxidative phosphorylation metabolite concentrations on work intensity and on the magnitude of oxidative phosphorylation deficiencies in heart muscle cells

W oparciu o model komputerowy przeprowadzono serie symulacji procesu fosforylacji oksydacyjnej w mięśniu sercowym. Zbadano zmianę szybkości oddychania i stężeń metabolitów w zależności od intensywności wysiłku oraz wielkości deficytu fosforylacji oksydacyjnej. W ramach symulacji pokazano, że mięsień sercowy, jako część organu pracującego nieustannie, jest przystosowany do zmian intensywności wysiłku, a homeostazę układu zapewnia mechanizm tzw. równoległej aktywacji. W wynikach zaprezentowano, że mimo gwałtownych zmian intensywności pracy serca zmiana stężeń wszystkich metabolitów jest minimalna a nowy stan stacjonarny osiągany jest bardzo szybko. W pracy zaprezentowano również zachowanie się układu przy różnym stopniu upośledzenia procesu fosforylacji oksydacyjnej. Pokazano, że dla dużego zakresu (do pewnego progu) spadku aktywności fosforylacji oksydacyjnej nie obserwuje się dużych zmian w zachowaniu układu. Jednym z osiągnięć w tym aspekcie jest wyznaczenie progu, przy którym obserwowane są objawy chorób mitochondrialnych na poziomie funkcjonowania szlaku metabolicznego, takie jak: gwałtowny spadek stężenia ATP i PCr, zwiększenie zakwaszenia, znaczny spadek konsumpcji tlenu, znaczny wzrost stężenia ADP oraz wzrost stężenia Pi. Jako punkt krytyczny podano 30%-ową względną aktywność fosforylacji oksydacyjnej. Co więcej, zaobserwowano, że dysfunkcje elementów procesu fosforylacji oksydacyjnej najsilniej ujawniają się przy wyższych intensywnościach pracy serca. Im intensywniejsza praca, tym próg ujawnienia się choroby mitochondrialnej jest wyższy. Co za tym idzie, łatwiej i szybciej dochodzi do upośledzenia pracy komórki i jej prawdopodobnej śmierci. Dla intensywnego wysiłku powyższe symptomy zauważalne już są nawet przy 60% względnej aktywności fosforylacji oksydacyjnej. Oznacza to, że przy stosunkowo niewielkich defektach procesu fosforylacji oksydacyjnej intensywny wysiłek może być niebezpieczny dla funkcjonowania mięśnia sercowego.

Based on a computer model, a series of simulations of the oxidative phosphorylation in the heart muscle has been carried out. The changes in respiration rate and metabolite concentrations in response to elevated intensity of work and size of the oxidative phosphorylation deficits were examined. As part of the thesis, it was shown that the heart muscle, a part of the constantly working organ, is adapted to changes in the work intensity. The homeostasis is ensured by the so-called mechanism of parallel activation. The results of computer simulations show that despite rapid changes in the work intensity, the changes in the concentration of all metabolites are minimal and the new steady state is reached very quickly. This thesis presents the behavior of the system with varying degrees of impairment of the oxidative phosphorylation. The theoretical studies demonstrate that for a large range (up to certain threshold) of decreased activity of oxidative phosphorylation, there were no large changes in the system behavior observed. One of the achievements in this aspect is establishment of the threshold, where symptoms of mitochondrial diseases at the level of metabolic pathways are observed. Among these symptoms we can mention: decrease in the concentration of ATP and PCr, an increase of pH, a significant fall in oxygen consumption, increase in the concentration of ADP and Pi. This critical point (threshold) was established at 30% of relative oxidative phosphorylation activity. Moreover, it has been observed that the dysfunction of elements of the oxidative phosphorylation process manifests itself most strongly at highest work intensities. The more intense the work is, the higher is the threshold for the mitochondrial diseases manifestation. As a result, the impairment of cell work and its probable death comes faster. For high work intensity, the above symptoms are noticeable even at 60% of the relative oxidative phosphorylation activity. This means that with relatively small defects in the oxidative phosphorylation process, intense exercise can be dangerous for myocardial function.