Evaluation of the possibility of preparing prolonged release matrix minitablets containing bisoprolol fumarate

Minitabletki są stałą postacią leku o średnicy 1 - 3 mm i masie 5 - 25 mg. Dzięki małym rozmiarom stanowią obiecujące rozwiązanie dla podawania drogą doustną substancji leczniczych pacjentom pediatrycznym, geriatrycznym oraz mającym problemy z połykaniem.Celem pracy była ocena możliwości sporządzania matrycowych minitabletek o przedłużonym uwalnianiu, zawierających fumaran bisoprololu. Sporządzono 13 różnych formulacji, zawierających poza substancją czynną hydroksypropylometylocelulozę lub metylocelulozę jako polimer modyfikujący uwalnianie oraz celulozę mikrokrystaliczną, stearylofumaran sodu, krzemionkę koloidalną i mannitol lub laktozę suszoną rozpyłowo. Tabletki o średnicy 3 mm i masie 15 mg sporządzono metodą bezpośredniego tabletkowania. Każda tabletka zawierała 1 mg fumaranu bisoprololu. Poszczególne formulacje różniły się zawartością polimeru opóźniającego uwalnianie – od 20% do 80%. Ocenie poddano wpływ różnej twardości tabletek na profil dostępności farmaceutycznej, a także parametry kompresji masy tabletkowej w zakresie od 200 N do 400 N. Przeprowadzono ponadto modelowanie matematyczne kinetyki procesu uwalniania.Stwierdzono, że zwiększenie ilości hydroksypropylometylocelulozy w minitabletkach wydłuża czas uwalniania substancji leczniczej nawet do 8 godzin. Zależność taka nie występowała w przypadku mas tabletkowych zawierających metylocelulozę i cała ilość fumaranu bisoprololu uwalniała się z nich w ok. 15 minut bez względu na ilość polimeru w matrycy. Badania kompresji masy tabletkowej przy użyciu analizatora tekstury wykazały proporcjonalny wzrost wartości energii całkowitej, plastycznej i elastycznej wraz ze wzrostem siły zgniotu użytej podczas tabletkowania. Modelowanie matematyczne profili uwalniania przeprowadzone w programie Kinet DS wskazuje na uwalnianie z kinetyką opartą o model Michaelis’a - Menten w przypadku formulacji o mniejszej zawartości hydroksypropylometylocelulozy oraz o modele Korsmeyer – Peppas i funkcji logarytmicznej w przypadku większej ilości polimeru.

Minitablets are a solid dosage form with a diameter 1-3 mm and a mass 5-25 mg. Due to their small size, they are a promising solution for oral administration of drugs to pediatric and geriatric patients as well as those with swallowing problems.The aim of the study was to evaluate the possibility of preparation of extended-release matrix minitablets containing bisoprolol fumarate. Thirteen minitablets formulations (3 mm diameter, 15 mg mass) were prepared with direct compression method. They contained 1 mg of bisoprolol fumarate, hydroxypropylmethylcellulose or methylcellulose as a release-modifying polymer and microcrystalline cellulose, sodium stearyl fumarate, colloidal silica and mannitol or spray-dried lactose as excipients. Individual formulations had different content of polymer - from 20% to 80%. The effect of tablet hardness on the pharmaceutical availability profile and the parameters of compression of the tablet mass in the range from 200 N to 400 N were evaluated. Moreover, modeling of the kinetics of the release process was performed.The higher amount of hydroxypropylmethylcellulose in minitablets extended the release time of the drug substance up to 8 hours. That did not occur in the case of methylcellulose. The entire amount of bisoprolol fumarate was released in about 15 minutes despite the amount of methylcellulose. Compression simulation showed a proportional increase in all energy values when the compression force was increased. Modeling with Kinet DS software indicated release kinetic based on the Michaelis-Menten, Korsmeyer-Peppas or logarythmic equation model.