Chemical studies in the group of 2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)butanamide derivatives with protective effect in animal models of epilepsy

We wstępie mojej pracy magisterskiej poruszono temat dotyczący farmakoterapii padaczki. Opisano wprowadzone do lecznictwa leki przeciwpadaczkowe, jak również nowe związki, które są przedmiotem zaawansowanych badań przedklinicznych i klinicznych. Podzielono je ze względu na mechanizm działania i scharakteryzowano pod względem budowy chemicznej. Rozdział ten dowodzi, iż preparaty te są obiecującymi kandydatami na nowe, innowacyjne, skuteczne i bezpieczne leki przeciwpadaczkowe.Celem przeprowadzonych badań było otrzymanie nowych związków o potencjalnie szerokim spektrum aktywności przeciwdrgawkowej oraz korzystnym profilu bezpieczeństwa w modelach zwierzęcych. Planowane związki pod względem chemicznym są benzylowymi pochodnymi 2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)butanamidu i są wyższymi homologami pochodnych 2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)propanamidu o silnej aktywności przeciwdrgawkowej, które opisano we wcześniejszych badaniach.W części chemicznej uzyskano serię 18 związków finalnych o konfiguracji przestrzennej R oraz S na drodze 4-etapowej procedury syntetycznej. Zróżnicowanie chemiczne uzyskano, dzięki wprowadzeniu do pierścienia aromatycznego fragmentu benzyloaminowego silnie elektronoakceptorowych podstawników w pozycje 2 i 3 (tj. Cl, F, CF3, OCF3). Struktury chemiczne związków finalnych potwierdzono na podstawie interpretacji widm protonowego rezonansu magnetycznego (1H NMR) oraz magnetycznego rezonansu jądrowego węgla (13C NMR). Za pomocą techniki LC/MS wyznaczono masy jonów pseudomolekulernych dla wszystkich otrzymanych substancji. Czystość związków pośrednich oraz produktów finalnych potwierdzono wykorzystując do tego celu technikę chromatografii cienkowarstwowej (TLC) oraz ultrasprawnej chromatografii cieczowej (UPLC).

In the introduction of my master’s thesis, the issue of pharmacotherapy of epilepsy was discussed. Antiseizure drugs, which are introduced into treatment, as well as new compounds, which are the subject of advanced preclinical and clinical trials, have been described. They were divided according to mechanism of action and characterized in terms of chemical structure. This chapter demonstrates that these molecules are promising candidates for new, innovative, effective and safe antiseizure drugs.The aim of the studies was to obtain new compounds with a potentially broad spectrum of anticonvulsant activity and favorable safety profile in animal models. Scheduled compounds are chemically benzyl derivatives of 2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)butanamide and they are higher homologues of derivatives of 2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)propanamide with potent anticonvulsant activity, which were described in earlier studies.In the chemical part, a series of 18 final compounds in the spacial configuration R and S were obtained via four-step synthetic procedure. Chemical differentiation was obtained by the introduction of strongly electron withdrawing substituents at positions 2 and 3 (i,e, Cl, F, CF3, OCF3) to the aromatic ring of the benzylamine fragment. The chemical structures of the final compounds were confirmed by the interpretation of proton magnetic resonance (1H NMR) and carbon nuclear magnetic resonance (13C NMR) spectra. The masses of pseudomolecular ions for all obtained substances were determined by the LC/MS technique. The purity of all intermediates and final products were confirmed using thin layer chromatography (TLC) and ultra-performance liquid chromatography (UPLC).