Wpływ NLX-101, funkcjonalnego agonisty receptora 5-HT1A, na pamięć roboczą u myszy

Depresja dotyka ludzi we wszystkich społecznościach na całym świecie i jest bardzo istotnym czynnikiem przyczyniającym się do globalnego obciążenia chorobami. Różne badania wykazały, że depresji towarzyszą deficyty poznawcze. Warto zauważyć, że deficyty poznawcze wpływają istotnie nie tylko na funkcjonowanie i jakość życia pacjentów, ale także na ryzyko nawrotu depresji. Niestety, wśród leków przeciwdepresyjnych tylko wortioksetyna wykazuje działanie prokognitywne. Atrakcyjną opcją terapeutyczną mogą stać się funkcjonalnie selektywni agoniści receptora 5-HT1A, gdyż receptory 5-HT1A odgrywają istotną rolę w patofizjologii depresji i procesach poznawczych. Dlatego w tym badaniu zbadaliśmy wpływ NLX-101, funkcjonalnego agonisty receptora 5-HT1A, preferencyjnie aktywującego fosforylację ERK 1/2 w korze mózgowej, na pamięć emocjonalną i roboczą u myszy.Eksperymenty przeprowadzono na samcach myszy CD-1 (test biernego unikania) lub BALB/c (test 8-ramiennego labiryntu promienistego). Aby ocenić wpływ związku na konsolidację pamięci emocjonalnej pośredniej, wykorzystaliśmy test biernego unikania. Do oceny wpływu związku na pamięć roboczą wykorzystaliśmy test 8-ramiennego labiryntu promienistego. Deficyty pamięci w teście 8-ramiennego labiryntu promienistego indukowaliśmy za pomocą antagonisty receptora NMDA, związku MK-801.Nasze badania wykazały, że NLX-101 w zakresie dawek 1-16 mg/kg nie skracał czasu wejścia do ciemnego pomieszczenia w fazie odtwarzania w teście biernego unikania u myszy. Co ciekawe, NLX-101 zmniejszył liczbę błędów oraz czas wykonania zadania w teście 8-ramiennego labiryntu radialnego u myszy, którym podano MK-801.Nasze badania sugerują, że aktywacja korowych receptorów 5-HT1A i związana z tym stymulacja ERK 1/2 nie wpływa negatywnie na konsolidację pamięci emocjonalnej pośredniej. Ponadto aktywacja korowych receptorów 5-HT1A i następująca stymulacja ERK 1/2 odwraca deficyty pamięci roboczej wywołane blokadą receptora NMDA. Podsumowując, preferencyjna stymulacja ERK 1/2 po aktywacji korowych receptorów 5-HT1A może być korzystna w leczeniu deficytów poznawczych związanych z zaburzeniami psychicznymi.

Depression affects people in all communities worldwide and is a highly significant contributor to the global burden of disease. Various studies reported that cognitive deficits accompany depression. Of note is that cognitive deficits impact significantly not only on patients’ functioning and quality of life but also on the risk of recurrence of depression. Unfortunately, among antidepressants, only vortioxetine demonstrated procognitive effects in major depressive disorder. Attractive therapeutic option offers functionally selective 5-HT1A receptor agonists, as 5-HT1A receptors play a significant role in the pathophysiology of depression and cognitive processes. Therefore, in this study, we investigated the effect of NLX-101, a biased 5-HT1A receptor agonist preferentially activating ERK 1/2 in cortical regions, on emotional and working memory in mice.The experiments were performed on CD-1 (step-through passive avoidance task) or BALB/c (8-arm radial maze) male mice. To assess the effect on the intermediate-term emotional memory consolidation, we used the step-through passive avoidance task. To evaluate the effect on working memory, we used 8-arm radial maze. We induced memory deficits in the 8-arm radial maze with an NMDA receptor antagonist, MK-801. Our study showed that in the passive avoidance test, NLX-101 at the dose range 1-16 mg/kg did not decrease the latency to enter the dark compartment in the retrieval phase of the step-through passive avoidance task in mice. Interestingly, in the radial 8-arm maze, NLX-101 decreased the number of errors and time to complete the radial 8-arm task in mice administered with MK-801.Our study suggests that activating the cortical 5-HT1A receptors and consequent stimulation of the ERK 1/2 does not negatively influence intermediate-term emotional memory consolidation. Moreover, activation of the cortical 5-HT1A receptors and following stimulation of the ERK 1/2 reverses working memory deficits induced by the NMDA receptor blockade. In conclusion, preferential stimulation of ERK 1/2 after activation of cortical 5-HT1A receptors might be helpful in the treatment of cognitive deficits associated with mental disorders.