The role of the interactions of sialic acid with Siglecs in the immune system

Kwasy sjalowe są rodziną ujemnie naładowanych cukrów, pochodnych kwasu neuraminowego. Najczęściej występującą formą jest kwas N-acetylo-5-neuraminowy. Rodzina liczy ponad 50 członków i charakteryzuje się dużą różnorodnością strukturalną. Kwasy sjalowe występują u prawie wszystkich organizmów żywych. Najliczniej występują u zwierząt wyższych i u ludzi, ale można je znaleźć również u wirusów, niektórych bakterii i pierwotniaków. Cukier ten może występować w postaci wolnej, jednak najczęściej jest spotykany jako składnik oligosacharydów dołączonych do glikoprotein i glikolipidów. Sjalowane glikolipidy nazywane są gangliozydami. Glikokoniugaty, czyli biopolimery zbudowane z jednostek węglowodanowych, zawierające kwas sjalowy określane są jako sjaloglikokoniugaty. Kwas sjalowy występuje w pozycji końcowej, dzięki czemu odgrywa kluczową rolę w interakcjach międzykomórkowych. Jest ważnym elementem przeciwciał klasy G (IgG) regulującym właściwości prozapalne tych cząsteczek oraz miejscem wiązania patogenów i toksyn. Wykazano istotną rolę tego monosacharydu w procesie nowotworzenia. Immunoglobulinopodobne lektyny wiążące kwas sialowy (Siglec), inaczej sjaloadhezyny, są białkami immunoglobulinopodobnymi, które rozpoznają i wiążą kwas sjalowy. Nowo odkrywane sjaloadhezyny otrzymują kolejne numery: Siglec-1, Siglec-2, Siglec-3, itd. Do pierwszej z dwóch grup należą Siglec-1, Siglec-2, Siglec-4 i Siglec-15. Natomiast druga grupa obejmuje lektynę Siglec-3 i powiązane z nią Sigleki, które wykazują się wysoką homologią do Siglec-3. Dotychczas zidentyfikowano 15 ludzkich przedstawicieli rodziny Siglec. Są one szeroko rozpowszechnione na komórkach odpornościowych, w tym neutrofilach, monocytach, limfocytach B, komórkach dendrytycznych, komórkach NK, eozynofilach i bazofilach. Lektyny Siglec mogą być również eksprymowane poza układem odpornościowym, np. przez komórki układu nerwowego. Interakcje pomiędzy kwasem sjalowym a lektynami Siglec odgrywają istotną rolę w układzie odpornościowym. Biorą udział w regulowaniu produkcji przeciwciał oraz sygnalizacji za pośrednictwem receptorów Toll-podobnych. Oddziaływania te regulują liczbę i aktywność komórek układu odpornościowego. Są wykorzystywane także przez patogeny do wnikania do komórek gospodarza oraz do wyciszania jego odpowiedzi immunologicznej. Przykładem może być ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i koronawirusy, ale także niektóre bakterie i pierwotniaki. Interakcje lektyn Siglec z kwasem sjalowym są ważne w przebiegu procesu nowotworzenia. Komórki nowotworowe wykazując wysoką ekspresję kwasu sjalowego na swojej powierzchni mogą w podobny sposób jak patogeny, unikać odpowiedzi immunologicznej, co prowadzi do szybszego wzrostu guza. Oddziaływania kwas sjalowy – lektyny Siglec pełnią również istotną rolę w alergiach oraz chorobach autoimmunizacyjnych, które charakteryzują się nadmierną odpowiedzią układu immunologicznego. Stosowanie przeciwciał przeciwko lektynom Siglec prowadzi do wyciszenia reakcji odpornościowej i tym samym osłabia objawy choroby. Wiedza na temat tych interakcji oraz ich znaczenia dla wielu procesów zachodzących w organizmie może być wykorzystana w celu opracowywania nowych terapii antynowotworowych oraz leczenia chorób autoimmunizacyjnych.

Sialic acids are a family of negatively charged sugars derived from a neuraminic acid. The most common form is N-acetyl-5-neuraminic acid. The family has more than 50 members and is characterized by the great structural diversity. Sialic acids are found in almost all living organisms. They are most frequently detected in higher animals and humans, but are also found in viruses, some bacteria, and protozoa. This sugar may occur in a free form, but is most often found as a component of oligosaccharides attached to glycoproteins and glycolipids. Sialylated glycolipids are called gangliosides. Glycoconjugates, biopolymers built of carbohydrate units, that contain sialic acid, are called sialoglycoconjugates. Due to the terminal position sialic acid plays a key role in intercellular interactions. It is an important element of immunoglobulin G (IgG) regulating the pro-inflammatory properties of these molecules and serves as a binding site for pathogens and toxins. This monosaccharide has an important role in the process of tumor formation.Sialic acid-binding immunoglobulin-type lectins (Siglecs), or sialoadhesins, are immunoglobulin-like proteins that recognize and bind sialic acid. Newly discovered sialoadhesins are given consecutive numbers: Siglec-1, Siglec-2, Siglec-3, etc. Siglec-1, Siglec-2, Siglec-4 and Siglec-15 belong to the first of the two groups. The second group includes the Siglec-3 lectin and the related Siglecs, which show the high homology to Siglec-3. Fifteen human representatives of the Siglec family have been identified. They are widespread on immune cells, including neutrophils, monocytes, B cells, dendritic cells, NK cells, eosinophils, and basophils. Siglecs can be expressed also on non-immune cells, e.g. on nervous system cells. Interactions between sialic acid and Siglecs play an important role in the immune system. They are involved in regulation of the antibody production and signaling through Toll-like receptors. These interactions regulate the number and activity of immune system cells. They are also used by pathogens to enter the host cells and to suppress its immune response. These interactions are used by human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus (HBV) and coronaviruses, as well as some bacteria and protozoa. The interactions of Siglec lectins with sialic acid are important in the process of tumor formation. Cancer cells showing the high expression of sialic acid on their surface may, similarly to pathogens, avoid the immune response, which results in faster tumor growth. The interactions of sialic acid - Siglecs also play an important role in allergies and autoimmune diseases, which are characterized by an excessive response of the immune system. The use of antibodies against Siglecs suppresses the immune response and reduces the symptoms of the disease. Knowledge of these interactions and their relevance in many body processes can be used to develop new anti-cancer therapies and treatment of autoimmune diseases.