Application of screening methods to evaluate the in vitro synergistic effect of ceftazidime/avibactam, aztreonam in selected species of Enterobacteriaceae family bacilli producing New Delhi metallo-beta-lactamase (NDM)

Narastający problem lekooporności należy do głównych wyzwań współczesnej medycyny. Mechanizm NDM polegający na wytwarzaniu specyficznych enzymów, tzw. karbapenemaz, powszechny na całym świecie, zmniejsza skuteczność wielu leków, w tym „ostatniej szansy” oraz nowych związków. Wprowadzenie na rynek nowych preparatów jest czasochłonne i kosztowne, a także nie w pełni zaspokaja pogłębiającą się lukę terapeutyczną. Dlatego alternatywą może być wykorzystanie efektu synergistycznego działania znanych i dopuszczonych do użytku leków.Przykładem zastosowania takiej kombinacji jest ceftazydym/awibaktam oraz aztreonam. Leki te indywidualnie wykazują słabnącą skuteczność przeciwdrobnoustrojową. Jednak ze względu na różną budowę chemiczną i mechanizm działania ochraniają się wzajemnie, odzyskując zdolności bakteriobójcze. W leczeniu zakażeń wywołanych drobnoustrojami wielolekoopornymi konieczne jest szybkie wprowadzanie terapii celowanej. Efekt synergistyczny leków powinien być weryfikowany dla każdego szczepu chorobotwórczego u konkretnego pacjenta. Metody konwencjonalne, wykorzystywane głównie w badaniach naukowych, są trudne do wprowadzenia w rutynowych laboratoriach mikrobiologicznych. Dlatego istnieje potrzeba potwierdzenia skuteczności prostych metod opartych o techniki powszechnie wykorzystywane, a także opracowanie rekomendacji i zaleceń.W niniejszej pracy stosując trzy proste metody, zbadano i oceniono synergistyczne działanie kombinacji ceftazydymu/awibaktamu oraz aztreonamu wobec klinicznych szczepów NDM pozytywnych z gatunków Escherichia coli oraz Klebsiella pneumoniae. Badane szczepy pochodziły z materiałów klinicznych pozyskanych od pacjentów hospitalizowanych celem przeprowadzenia rutynowej diagnostyki mikrobiologicznej. Obserwacja zjawiska synergizmu stanowiła jej uzupełnienie. Działanie wskazanych leków zostało potwierdzone dla wszystkich szczepów wyjściowo opornych na ceftazydym/awibaktam i aztreonam. W przypadku szczepów wrażliwych na aztreonam nie wykazano synergizmu.Porównanie metod pokazało, że wszystkie trzy mogą być skutecznie wykorzystywane w laboratoriach rutynowych w zależności od potrzeb i możliwości.

The growing problem of drug resistance is among the major challenges of modern medicine. The mechanism of NDM resistance involving the production of carbapenemases is spreading worldwide, reducing the effectiveness of many drugs, including "last chance" and new compounds. Bringing new drugs is time-consuming, expensive and does not fully cover the growing therapeutic gap. An alternative may be the synergistic effect of known and approved drugs.An example of a combination is ceftazidime/avibactam, aztreonam, which individually show diminishing antimicrobial efficacy. Because of their different chemical structure and mechanism of action, they protect each other by regaining their bactericidal capacity. In the treatment of infections caused by multidrug-resistant microorganisms rapid introduction of targeted therapy is necessary. The synergistic effect of drugs should be verified for each pathogenic strain in a particular patient. Conventional methods, mainly used in scientific research, are difficult to implement in routine microbiology laboratories. There is a need to confirm the effectiveness of simple methods based on commonly used techniques, and to develop recommendations.The synergistic effect of ceftazidime/avibactam, aztreonam combination against clinical NDM positive Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae strains was tested using three simple methods. The strains were from clinical specimens obtained from hospitalized patients for routine microbiological diagnosis. The observation of synergism complemented it. The effect was confirmed for all strains initially resistant to ceftazidime/avibactam and aztreonam. No synergism was demonstrated for aztreonam-sensitive strains. A comparison of the methods showed that each can be used in routine laboratories, depending on the capabilities.