Potential therapeutic use of 5-HT6 serotonin receptor antagonists

Receptory 5-HT6 zlokalizowane są w głównie w centralnym układzie nerwowym, w obrębie prążkowia, jądra półleżącego, hipokampa, kory mózgowej, wzgórza, podwzgórza oraz jądra migdałowatego. Obszary te związane są z pamięcią, funkcjami kognitywnymi oraz emocjami. Antagoniści tych receptorów mają wiele potencjalnych zastosowań. Większość z poznanych związków badano pod kątem ich potencjalnego zastosowania w leczeniu zaburzeń pamięci. Należą do nich Ro 04-6790, Ro 4368554 i SB-271046. Badania przeprowadzono z użyciem labiryntu wodnego Morrisa, testu pasywnego unikania oraz odróżniania społecznego i rozróżniania nowych obiektów (NOD). Do innych potencjalnych zastosowań należy leczenie choroby Alzheimera, które badano u SB-271046, SB-399885, SB-351334, SB-28585 i SB-742457. Aby sprawdzić potencjalne działanie tych związków w tej jednostce chorobowej użyto m.in testu w labiryncie wodnym Morrisa. Przeprowadzono również eksperymenty dotyczące wpływu Ro 04-6790, Ro 4368554, SB-271046, SB-399885, SB-258585, SB-742457 oraz PRX 07034 na potencjalne zastosowanie w leczeniu schizofrenii. W tym przypadku przeprowadzono test przedwczesnego hamowania oraz test interakcji społecznych. SB-271046 oraz SB-357134 badano pod kątem leczenia padaczki. Eksperymenty obejmowały np. test maksymalnego progu drgawkowego. Potencjalne zastosowanie w leczeniu lęku i depresji badano dla SB-271046, SB-399885 oraz SB-258585, przeprowadzając, odpowiednio test konfliktu wg Vogla i wymuszonego pływania. Badania wykazały również wpływ Ro 04-6790 na leczenie otyłości. Mechanizmy, które odpowiadają za działanie antagonistów receptorów 5-HT6 nie są do końca poznane. Jedną z możliwości jest działanie poprzez układ glutaminergiczny i/lub układ cholinergiczny. Przeprowadzone badania w większości wykazały potencjalne zastosowanie antagonistów receptora 5-HT6 w wyżej wymienionych jednostkach chorobowych. Ich praktyczne zastosowanie jest ograniczone przez ich niską przenikalność do mózgu. W badaniach klinicznych znajduje się obecnie tylko jeden związek SB-742457, który stosowany jest w leczeniu choroby Alzheimera.

5-HT6 receptors are located in the central nervous system, mainly in striatum, nucleus accumbens, hippocampus, cortex, thalamus, hypothalamus and amygdala. These regions are connected with memory, cognitive functions and emotions. 5-HT6 receptor antagonists have many potential use e.g. in treatment of cognitive function. Compounds tested in such impairments are Ro 04-6790, Ro 4368554 and SB-271046. Experiments used to confirm their procognitive action include Morris water maze, passive avoidance test, social discrimination test and novel object discrimination. Other potential use is the treatment of Alzheimer disease. SB-271046, SB-399885, SB-351334, SB-28585 and SB-742457 were tested in this indication using e.g. Morris water maze. Potential usage in treatment schizophrenic patients was tested for Ro 04-6790, Ro 4368554, SB-271046, SB-399885, SB-258585, SB-742457 and PRX 07034. Prepulse inhibition test and social interaction test were performed to confirm such activity. SB-271046 and SB-357134 were used in maximal electroschock test to confirm potential usage in treatment of epilepsy. SB-271046, SB-399885 and SB-258585 were tested in the Vogel conflict drinking and the forced swim tests to explore their potential usage in treatment of anxiety and depression, respectively. Studies also confirm potential usage of Ro 04-6790 in the treatment of obesity. Mechanism responsible for 5-HT6 receptor antagonists’ activity is not fully understood yet. One of the possibility is action through glutaminergic and/or cholinergic systems. Most studies confirm the potential usage of 5-HT6 receptor antagonists in above-mentioned disorders. Practical usage of these compounds is limited by their low brain penetration. In clinical studies is only one compound SB-742457 tested in the treatment of Alzheimer disease.