Synthesis of potential PD-L1 protein inhibitors containing a benzothiazine or benzothiazole scaffolfd.

Praca zawiera syntezę i szereg modyfikacji otrzymywania pochodnych 1,4-benzotiazyn i 1,3-benzotiazoli, jak również reakcję N-alkilowania pochodnych 1,4-benzotiazyn i 1,3-benzotiazoli. Przedstawiono selektywne redukcje grupy nitrowej i laktamu, a także pokazano różne sposoby preparatyki otrzymywania pochodnych zawierających atom bromu i jodu w tytułowych związkach na drodze reakcji Sandmeyera. Zaprezentowano metody sprzęgania pochodnych 1,4-benzotiazyn i 1,3-benzotiazoli z pochodnymi zasad purynowych wykorzystując do tego reakcje katalizowane związkami palladu, czy reakcje z wykorzystaniem soli diazoniowych. Na podstawie uzyskanych wyników udało się otrzymać cztery nowe połączenia organiczne, które do tej pory nie zostały odnotowane w literaturze naukowej.Praca przedstawia także aktualną wiedzę na temat syntezy i zastosowań 1,4-benzotiazyn i 1,3-benzotiazoli pod kątem farmakologicznym, jak również zagadnienia dotyczące punktów kontrolnych układu immunologicznego. Dokładnie skupiono się na szlaku sygnałowym białek PD-1/PD-L1 i mechanizmie jego działania. Zawarte zostały również przykłady małocząsteczkowych związków organicznych, które wykazują duże powinowactwo do białka PD-L1, a zatem stanowią one alternatywę dla przeciwciał monoklonalnych stosowanych w terapii przeciwnowotworowej.

This dissertation contains the synthesis and modifications of reaction obtaining of 1,4-benzothiazines derivatives and 1,3-benzothiazoles as potential PD-L1 protein inhibitors, and N-alkylation reaction of the above mentioned derivatives is also described. The selective reductions of nitro and lactam groups have also been presented, as well as various preparation methods of several derivatives containing bromine and iodine atoms in the titled compounds by Sandmayer’s reaction. In this thesis, methods of coupling 1,4-benzothiazine and 1,3-benzothiazole derivatives with purine bases derivatives using catalyzed palladium or diazonium salts reactions have been explained as well. Based on the obtained results, four new organic compounds have been achieved that have not been reported in the scientific literature yet. What is more, in this work a current knowledge about the synthesis and applications of 1,4-benzothiazines and 1,3-benzothiazoles in pharmacological terms along with issues regarding immune checkpoints have been discussed. The main focus was on the PD-1/PD-L1 protein signal pathway and its mechanism. There are also examples of low molecular weight organic compounds that have high affinity for the PD-L1 protein and therefore represent an alternative to monoclonal antibodies used in anticancer therapy.