Mechanochemical synthesis of serotonin type 2A receptor inverse agonists

Wstęp teoretyczny niniejszej pracy zawiera charakterystykę receptora serotoninowego 5-HT2A. Obejmuje ona zarówno strukturę, lokalizację i funkcje receptora oraz właściwości farmakologiczne jego ligandów w szczególnie skupiając się na potencjalnym zastosowaniu odwrotnych agonistów w terapii chorób neuropsychiatrycznych.W części doświadczalnej zaprezentowano opis wieloetapowej syntezy zaplanowanych związków jako potencjalnych ligandów receptora 5-HT2A o cechach odwrotnych agonistów. Ścieżka syntezy została zoptymalizowana przy użyciu metody mechanochemicznej i obejmowała alkilowanie różnie podstawionych fenoli, deprotekcję funkcji Boc, aminowanie redukcyjne oraz sulfonowanie. Natomiast, reakcja O debenzylacji, wykorzystana do otrzymania niekomercyjnego półproduktu, przeprowadzona była w hydrogenatorze przepływowym z użyciem 10% katalizatora Pd/C zaadsorbowanego w kartridżu.Opracowany wieloetapowy protokół mechanochemiczny umożliwił uzyskanie 5 związków końcowych cechujących się wysoką czystością (> 95%) oraz zadawalającymi całkowitymi wydajnościami (38–77%). Ponadto, zastosowane podejście mechanochemiczne pozwoliło skrócić czas reakcji oraz znacząco zmniejszyło użycie rozpuszczalników organicznych. Warto pokreślić, że z wyjątkiem produktu po reakcji O debenzylacji, wszystkie związki pośrednie i także finalne uzyskano bez wykorzystania chromatografii kolumnowej.Czystość otrzymanych związków została wyznaczona metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Z kolei tożsamość struktury potwierdzono wykorzystując metody spektroskopii protonowego magnetycznego rezonansu jądrowego (1H NMR) oraz ultrasprawnej chromatografii cieczowej w połączeniu ze spektrometrią masową (UPLC/MS).

The theoretical introduction of this thesis presents the characterization, location and functions of the serotonin type 2A receptor (5-HT2AR) as well as the pharmacological properties and potential therapeutic applications of inverse agonists in the treatment of neuropsychiatric disorders.The experimental part of the thesis discloses a description of the multi-step synthesis of the designed compounds as potential 5-HT2AR inverse agonists. The synthesis pathway was optimized using a mechanochemical method including alkylation of various substituted phenols, deprotection of Boc function, reductive amination and sulfonation. In contrast, the O-debenzylation reaction, required to obtain a not commercially-available intermediate, was performed in a flow hydrogenator using a 10% Pd/C catalyst adsorbed in a cartridge.The developed multi-step mechanochemical protocol enables to yield 5 final compounds characterized by high purity (> 95%) and good overall yields (38–77%).In addition, the applied mechanochemical approach reduced the time of reaction and significantly limited the use of organic solvents for each step. It is worth noting that, with the exception of the product obtained by the O-debenzylation reaction, all intermediate and final compounds were obtained without the need of column chromatography purification step.The purity of the synthesized compounds was determined by high-performance liquid chromatography (HPLC) while their chemical structures were confirmed by proton nuclear magnetic resonance spectroscopy (1H NMR) and ultraperformance liquid chromatography coupled with mass spectrometry (UPLC/MS).