The efficacy and safety of baricitinib in comparison with placebo in the treatment of rheumatoid arthritis

Cel: Niniejsza praca ma na celu ocenę skuteczności klinicznej oraz bezpieczeństwa stosowania baricytynibu w grupie pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS).Metody: W celu odnalezienia badań przeszukano 3 bazy danych: MEDLINE/PubMed, Bibliotekę Cochrane oraz EMBASE. Do analizy włączono randomizowane próby kliniczne, w których wzięli udział pacjenci z aktywną postacią RZS. Wiarygodność badań sprawdzono za pomocą narzędzia „Risk of bias”. Wyselekcjonowane badania poddano analizie homogeniczności. Dane dotyczące punktów końcowych zagregowano metodą efektów stałych (FE) – gdy wartość p ≥ 0,1 – lub metodą efektów losowych (RE) – gdy wartość p < 0,1. Efektem syntezy danych było oszacowanie korzyści względnej (RB) w przypadku pozytywnych punktów końcowych lub ryzyka względnego (RR) w analizach dotyczących punktów końcowych negatywnych. W obu wskaźnikach uwzględniono 95% przedział ufności. W analizie heterogeniczności wyników badań użyto testu I2. Obliczeń dokonano w programie Review Manager 5.3. Wyniki: Do analizy włączono 4 badania kliniczne porównujące skuteczność i bezpieczeństwo baricytynibu w dawkach 2 i 4 mg względem placebo. Prawdopodobieństwo uzyskania pierwszorzędowego punktu końcowego, który stanowiła odpowiedź na leczenie mierzona za pomocą indeksu ACR20, było 1,72 (95% CI: 1,50-1,97) razy większe wśród pacjentów z grupy przyjmującej lek w dawce 2 mg dziennie i 1,78 (95% CI: 1,55-2,03) razy większe w przypadku uczestników z grupy eksperymentalnej, którym podawano 4 mg baricytynibu dziennie niż w grupie otrzymującej placebo. Wyniki metaanalizy dla pozostałych punktów końcowych, w przypadku porównania 2 mg substancji aktywnej z placebo, przedstawiają się następująco: ACR50: RB=2,67 (95% CI: 2,00-3,56); ACR70: RB=6,00 (95% CI: 3,41-10,56); DAS28-CRP dla wartości ≤ 3,2: RB=2,03 (95% CI: 1,61-2,57); DAS28-CRP ≤ 2,6: RB=2,64 (95% CI: 1,87-3,71); DAS28-ESR ≤ 3,2: RB=2,82 (95% CI: 1,95-4,07); DAS28-ESR ≤ 2,6: RB=5,06 (95% CI: 2,56-10,03). Wszystkie wymienione wyniki były istotne statystycznie (p < 0,00001). Oszacowania dla porównania dawki 4 mg baricytynibu z placebo wyniosły odpowiednio: ACR50: RB=3,22 (95% CI: 2,44-4,25); ACR70: RB=6,66 (95% CI: 3,83-11,58); DAS28-CRP ≤ 3,2: RB=2,52 (95% CI: 2,02-3,15); DAS28-CRP ≤ 2,6: RB=2,98 (95% CI: 1,64-5,40); DAS28-ESR ≤ 3,2: RB=3,49 (95% CI: 2,47-4,93); DAS28-ESR ≤2,6: RB=6,82 (95% CI: 3,60-12,92). Powyższe wyniki uzyskały istotność statystyczną (p < 0,001). W analizie bezpieczeństwa baricytynibu dla wszystkich włączonych badań oszacowano ryzyko względne wystąpienia ciężkich działań niepożądanych (SAEs). Wynik metaanalizy, w odniesieniu do tego punktu końcowego, nie wykazał statystycznie istotnej różnicy pomiędzy badanym lekiem a placebo [dla dawki 2 mg: RR=0,69 (95% CI: 0,34-1,41); dla dawki 4 mg: RR=0,89 (95% CI: 0,46-1,72)]. Dodatkowo obliczono RR wystąpienia zdarzenia niepożądanego (AE) dla badań Keystone et al. oraz Tanaka et al. oraz RR wystąpienia zdarzenia niepożądanego związanego z podawanym lekiem (TEAE) dla badań Dougados et al. i Genovese et al. Wyniki metaanalizy AEs wyniosły: dla dawki 2 mg: RR=1,01 (95% CI: 0,82-1,24) oraz dla 4 mg: RR=1,11 (95% CI: 0,99-1,24). Z kolei wyniki RR dla punktu końcowego TEAEs przybrały następujące wartości: dla dawki 2 mg: RR=0,98 (95% CI: 0,74-1,31) i dla dawki 4 mg: RR=0,96 (95% CI: 0,71-1,28). Dla żadnego z powyższych wyników nie stwierdzono istotności statystycznej.Wnioski: Przeprowadzona analiza pozwala na stwierdzenie, że stosowanie baricytynibu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, zarówno w dawce 2 jak i 4 mg, wykazuje wyższą skuteczność kliniczną od placebo na statystycznie istotnym poziomie. Na podstawie włączonych do niniejszego opracowania badań nie można stwierdzić różnicy pomiędzy profilem bezpieczeństwa baricytynibu i placebo. Pozwala to na wysunięcie wniosku, że lek ten można uznać za bezpieczny do stosowania przez pacjentów.

Aim: the aim of this work was to assess the efficacy and safety of baricitinib in a group of patients with active rheumatoid arthritis (RA).Methods: in order to find the research, 3 medical databases have been browsed: MEDLINE/PubMed, The Cochrane Library, and EMBASE. The analysis included randomized controlled trials involving patients with active RA. The reliability of the studies was checked using the Risk of Bias tool. The selected publications have been put under homogeneity analysis. Data on selected endpoints were aggregated by the fixed effects (FE) – when p ≥ 0.1 – or by random effects (RE) method – when p < 0.1. The outcome of data syntesis was the estimation of the relative benefit (RB) in cases of the positive endpoints or the relative risk (RR) when an endpoint was negative. In both cases the 95% confidence interval (CI) was taken into account. Heterogeneity was verified by the I2 test. Calculations have been made in Review Manager 5.3 software.Results: the analysis includes 4 clinical studies comparing the efficacy and safety of baricitinib in 2 and 4 mg daily intake in comparison to usage of placebo. The probability of obtaining the primary endpoint, which would be the response for the treatment, measured by ACR20 index, was 1.72 (95% CI: 1.50-1.97) times higher among patients taking 2 mg of active ingredient daily, and 1.78 (95% CI: 1.55-2.03) times higher in experimental group which has received 4 mg of baricitinib daily. The estimations for both groups were juxtaposed with the patients receiving placebo. The results of meta-analysis for the remaining endpoints, while comparing 2 mg active ingredient with placebo, were as follows: ACR50: RB=2.67 (95% CI: 2.00-3.56); ACR70: RB=6.00 (95% CI: 3.41-10.56); DAS28-CRP for value ≤ 3.2: RB=2.03 (95% CI: 1.61-2.57); DAS28-CRP ≤ 2.6: RB=2.64 (95% CI: 1.87-3.71); DAS28-ESR ≤ 3.2: RB=2.82 (95% CI: 1.95-4.07); DAS28-ESR ≤ 2.6: RB=5.06 (95% CI: 2.56-10.03). All of these outcomes were of statistical significance (p < 0.00001). The evaluation for baricitinib in 4 mg daily intake in relation to placebo is as shown below: ACR50: RB=3.22 (95% CI: 2.44-4.25); ACR70: RB=6.66 (95% CI: 3.83-11.58); DAS28-CRP ≤ 3.2: RB=2.52 (95% CI: 2.02-3.15); DAS28-CRP ≤ 2.6: RB=2.98 (95% CI: 1.64-5.40); DAS28-ESR ≤ 3.2: RB=3.49 (95% CI: 2.47-4.93); DAS28-ESR ≤ 2.6: RB=6.82 (95% CI: 3.60-12.92). The above results were statistically significant (p < 0.001). In the safety analysis of baricitinib for every incorporated research the relative risk of serious adverse events' (SAEs) occurrence was estimated. However, the results of meta-analysis for this endpoint have not achieved the statistical significance [for 2 mg: RR=0.69 (95% CI: 0.34-1.41) and for 4 mg: RR=0.89 (95% CI: 0.46-1.72)]. Additionally, the RR for adverse events (AE) was computed for Keystone et al. and also for Tanaka et al. research. Moreover, the relative risk of treatment-emergent adverse events (TEAEs) for Dougados et al. and Genovese et al. research was calculated. The results of the meta-analysis of AEs were as follows: for 2 mg: RR=1.01 (95% CI: 0.82-1.24) and for 4 mg: RR=1.11 (95% CI: 0.99-1.24). In turn, results for TEAEs reached the following values: for 2 mg: RR=0.98 (95% CI: 0.74-1.31) and for 4 mg: RR=0.96 (95% CI: 0.71-1.28). None of them were found to be statistically significant.Conclusion: the conducted analysis allows the conclusion that usage of baricitinib in rheumatoid arthritis treatment in 2 mg dose as well as 4 mg daily intake, shows a greater clinical efficacy in comparison to placebo considering the statistically significant level. Basing on the research incorporated in this study, the difference between the safety profile of baricitinib and placebo cannot be stated. It may lead to extrapolation that this medicine can be considered as safe for the patients.