Synteza pochodnych oksazolu jako potencjalnych inhibitorów oddziaływania białka TNF-alfa i jego receptoraTNFR2

Oddziaływanie białek TNF-alfa z jego receptorami TNFR1 i TNFR2 jest zaangażowane w różnorodne procesy biologiczne, głównie związane z odpowiedzią immunologiczną organizmu, w tym promowaniem proliferacji komórek lub jej apoptozy. Szlak TNF-alfa-TNFR1 jest utożsamiany z przeciwkonowotworowymi mechanizmami obronnymi, natomiast nadmierna ekspresja TNFR2 może prowadzić do rozwoju choroby nowotworowej. Pomimo że znane są małocząsteczkowe inhibitory białek TNF-alfa oraz TNFR1, istnieją tylko nieliczne oddziaływające z TNFR2. Na podstawie badań in silico wytypowano związki posiadające pierścień aminooksazolu jako potencjalne selektywne inhibitory białka TNFR2. W niniejszej pracy zaproponowano dwie ścieżki syntezy tego typu pochodnych: bezpośrednią syntezę z aminomalononitrylu oraz wieloetapową sekwencję składającą się z cyklizacji izocyjanku, selektywnej saponifikacji oraz przegrupowanie Curtiusa. Dodatkowo przeprowadzono próby adaptacji reakcji typu one-pot, opartej na cyklizacji jonu nitrilowego wykorzystanego jako równoważnik podstawionego układu izocyjankowego.

TNFRs/TNF-α interaction is involved in two totally different biological processes: cell proliferation and apoptosis. The TNF-alpha-TNFR1 pathway is known from its anti-tumor properties, whereas the overexpresion of TNFR2 can cause tumorgenesis. Although there are multiple examples of small-molecular inhibitors of TNF-alpha an TNFR1 only a few examples of such exist for TNFR2. Aminooxazoles have been proposed as small inhibitor core to exploit the structural differences between TNFR1 and TNFR2 with the aim to specifically interfere with TNFR2s/TNF-α. Two ways of its synthesis were tested: a direct synthesis from aminomalonitrile and a multistep sequence based on isonitrile cyclisation, selective saponification and Curtius rearrangement. During this work, the substitution of isonitrile by nitrilium ion for the cyclisation was also investigated.