Searching for compounds with potential anti-cancer activity.

Należące do rodziny GPCR receptory adenozynowe oraz histaminowe (wszczególnośći H3R i H4R) są obiektem wielu badań pod kątem potencjalnegowykorzystania ligandów tych receptorów w terapii przeciwnowotworowej. Rozważanesą różne mechanizmy działania wywołane za pośrednictwem tych receptorów.W ramach Programu Rozwoju Terapeutycznego, prowadzonego przezNarodowy Instytut Nowotworów (NCI) w Stanach Zjednoczonych testowano nowezwiązki wobec 60 linii nowotworowych ludzkich, w celu wyłonienia aktywnychprzeciwnowotworowo substancji. Wśród nich znalazły się związki z biblioteki KatedryTechnologii i Biotechnologii Środków Leczniczych UJCM. Otrzymane wynikistanowiły motywację do podjęcia dalszych badań w ramach niniejszej pracymagisterskiejCelem pracy było zbadanie wpływu ligandów receptorów histaminowych iadenozynowych na proliferację komórek nowotworowych. W ramach częścieksperymentalnej zbadano wpływ zsyntetyzowanych w Katedrze Technologii iBiotechnologii Środków Leczniczych 3 antagonistów receptorów adenozynowych oraz6 ligandów receptorów histaminowych H3 na proliferację linii komórkowych: liniinowotworowej czerniaka ludzkiego BLM oraz ludzkiej nerki zarodkowej HEK–293.Wykonano test EZ4U wykorzystujący zdolność żywych komórek do wytwarzaniaintensywnie zabarwionej pochodnej formazanu, której ilość jest proporcjonalna doliczby żywych komórek. Wyniki pozwoliły na stworzenie wykresów zależności dawkaodpowiedźdla badanych związków. Na ich podstawie obliczono wartości IC50 dlaposzczególnych związków wobec obu linii komórkowych i określono aktywnośćantyproliferacyjną każdego z nich. Aktywność antyproliferacyjną porównywano dodoksorubicyny (związku referencyjnego). Wśród antagonistów receptorówadenozynowych największą aktywnością wykazał się związek KS-1 (IC50 = 6,78 μMdla BLM; IC50 = 5,03 μM dla HEK) . Z kolei wśród ligandów receptora H3histaminowego najbardziej aktywny okazał się związek KSK-58 (IC50 = 6,08 μM dlaBLM; IC50 = 3,39 μM dla HEK).

GPCR - adenosine and histamine receptors (in particular H3R and H4R) are thesubject of many studies regarding the potential use of these receptor ligands in thecancer therapy. Various mechanisms of action induced by these receptors areconsidered.As part of the Therapeutic Development Program run by the National CancerInstitute (NCI) in the United States, new compounds were tested against 60 humancancer lines to identify active anti-cancer substances. Among them were compoundsfrom the library of the Department of Technology and Biotechnology of Drugs UJCM.The obtained results motivated to undertake further research in the framework of thismaster thesis.The aim of the study was to investigate the effect of histamine and adenosinereceptor ligands on tumor cell proliferation. The experimental part examined the effectof 3 adenosine receptor antagonists and 6 histamine H3 receptor ligands synthesized atthe Department of Technology and Biotechnology of Drugs on the proliferation of celllines: the BLM human melanoma tumor cell line and HEK-293 human embryonickidney cells.The EZ4U test was performed using the ability of living cells to produce anintensely colored formazan derivative, whose amount is proportional to the number ofliving cells. The results allowed the creation of dose-response charts for the compoundstested. On their basis, IC50 values for individual compounds were calculated for bothcell lines and the antiproliferative activity of each was determined. Antiproliferativeactivity was compared to doxorubicin (reference compound). Among adenosinereceptor antagonists, KS-1 was the most active (IC50 = 6.78 PM for BLM; IC50 = 5.03PM for HEK). In turn, among the histamine H3 receptor ligands KSK-58 turned out tobe the most active (IC50 = 6.08 μM for BLM; IC50 = 3.39 μM for HEK).