Synthesis of derivatives of γ-butyrolactone, pyrrolidin-2-one and γ-hydroxyvaleric acid with potential antiepileptic and analgesic activity.

W części wstępnej niniejszej pracy przybliżono definicję i rodzaje bólu ze szczególnym uwzględnieniem bólu neuropatycznego, patogenezę jego powstawania na poziomie molekularnym oraz współczesne sposoby farmakoterapii poszczególnych postaci bólu neuropatycznego. Jednak w obliczu braku pełnej kontroli terapii bólu i wielu działań niepożądanych generowanych przez obecnie stosowane substancje lecznicze, podejmuje się próby identyfikacji i syntezy nowych środków terapeutycznych o różnych punktach uchwytu działania. Dla potwierdzenia celowości tych starań przedstawiono struktury nowych związków odkrytych na przestrzeni kilku ostatnich lat wykazujących działanie przeciwbólowe. W części doświadczalnej opisano syntezę wybranych związków z grupy pochodnych γ-butyrolaktonu, pirolidyn-2-onu oraz N-podstawionych amidów kwasu γ-hydroksywalerianowego o potencjalnym działaniu przeciwbólowym i/lub przeciwdrgawkowym. Substratem do syntezy N-[(4-(2-etoksyfenylo)piperazyn-1-ylo)metylo]-4-fenylo-4-propylopirolidyn-2-onu (4) był fenyloacetonitryl, który został przekształcony w 2-fenylo-2-propyloacetonitryl (1) przy udziale bromku propylu w środowisku zasadowym w obecności katalizatora – TEBA w warunkach PTC. Natomiast syntezę N-[(4-(2-metylofenylo)piperazyn-1-ylo)metylo]-3-fenylo-3-metylopirolidyn-2-onu (8) rozpoczęto od reakcji estryfikacji kwasu 2-fenylopropionowego wykorzystując jodometan jako czynnik estryfikujący w obecności DBU uzyskując ester metylowy kwasu 2-fenylopropionowego (5). Otrzymane produkty (1) i (5) poddano reakcji alkilowania w obecności LDA w środowisku bezwodnego THF w temperaturze -78°C. Uzyskane estry (2) i (6) przeprowadzono w reakcji cyklizacji w 4-fenylo-4-propylopirolidyn-2-on (3) i 3-fenylo-3-metylopirolidyn-2-on (7). Reakcja Mannicha z wykorzystaniem paraformaldehydu i odpowiednich pochodnych piperazyny w środowisku kwasowym umożliwiła uzyskanie produktów końcowych (4) i (8) o charakterze zasad Mannicha. Prace syntetyczne nad N-benzyloamidem (10) i N-(2-chlorobenylo)amidem kwasu α-[4-(3-trifluorometylofenylo)piperazyn-1-ylo]-γ-hydroksywalerianowego (11) rozpoczęto od reakcji α-bromo-γ-walerolaktonu z 1-(3-trifluorometylofenylo)piperazyną w obecności katalizatora przejścia międzyfazowego – TBAB w układzie dwufazowym (K2CO3 wobec acetonitrylu). Otrzymany związek (9) poddano reakcji aminolizy z dwukrotnym nadmiarem odpowiedniej aminy: benzyloaminy lub 2-chlorobenzyloaminy otrzymując odpowiednie amidy (10) i (11). W ramach pracy przeprowadzono także syntezę 4-[4-(3-trifluorometylofenylo)piperazyn-1-ylo]-tetrahydrofuran-2-onu (13). Związkiem wyjściowym był α-bromo-γ-butyrolakton, który w zasadowym środowisku TEA ulegał reakcji eliminacji dając (5H)-furan-2-on (12), który w reakcji Michaela z użyciem 1-(3-trifluorometylofenylo)piperazyny tworzył produkt końcowy (13).

In the preliminary part of this work, there were described the definition of neuropathic pain, its molecular pathogenesis and contemporary methods of pharmacotherapy of different kinds of neuropathic disorders. But some factors (like a non-complete efficacy of the pain treatment and severe adverse effects of used drugs) contributed to focus on the identification and synthesis of newer, more effective therapeutic agents. For this reason, the structures of novel compounds, which display potential analgesic action by influence on miscellaneous biological targets, were presented in this paper.The experimental part of this work contains the description of the synthesis of derivatives in groups of γ-butyrolactones, pyrrolidin-2-ones and N-substituted amides of γ-hydroxyvaleric acid in reference to the outcomes of previous researches. Synthesis of N-[(4-(2-etoxyphenyl)piperazin-1-yl)methyl]-4-phenyl-4-propylpyrrolidin-2-one (4) started from the alkylation of phenylacetonitrile in the condition of phase transfer catalysis (PTC), whereas synthesis of N-[(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)methyl]-3-phenyl-3-methylpyrrolidin-2-one (8) started from the esterification of 2-phenylpropionic acid by iodomethane in presence of DBU. Alkylation of obtained compounds (1) and (5) with respectively ethyl bromoacetate or acetonitril bromide in the presence of LDA in anhydrous THF resulted in esters (2) and (6). They were converted into pyrrolidin-2-ones by cyclisation in the presence of hydrated CoCl2 and NaBH4. The final products (4) and (8) were prepared by reacting respectively 4-phenyl-4-propylpyrrolidin-2-one (3) and 3-phenyl-3-methylpyrrolidyn-2-one (7) with parafomaldehyde and derivatives of arylpiperazine. N-benzilamide (10) and N-(2-chlorobenzil)amide of the α-[4-(3-trifuoromethylphenyl)piperazin-1-yl]-γ-hydroxyvaleric acid (11) were obtained by a two-step reaction. Firstly, the reaction between α-bromo-γ-valerolactone and 1-(3-trifluoromethylphenyl)piperazin in the presence of K2CO3 and catalyst – TBAB led to compound (9). Then the aminolysis of this derivative was performed by benzylamine or 2-chlorobenzylamine using microwave irradiation to afford proper amides. Next synthesis contained the convertion of α-bromo-γ-butyrolactone into the (5H)-furan-2-one (12) in the basic solution of TEA in increased temperature. Then compound (12) underwent 1,4-addition with appropriate arylpiperazine at room temperature to yield 4-[4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazin-1-yl]-tetrahydrofuran-2-one (13).