The use of diazonium salts in the synthesis of PD-L1 protein inhibitors containing terphenyl scaffold

Odkrycie znaczenia punktów kontrolnych systemu immunologicznego przyczyniło się do przełomu w leczeniu chorób nowotworowych. W niniejszej pracy przedstawiono wyniki syntezy pochodnych terfenyli (2) jako potencjalnych inhibitorów białka PD-L1, czyli białka należącego do takiego właśnie punktu kontrolnego. Z wykorzystaniem reakcji soli diazoniowych, do układu terfenyli wprowadzono podstawniki: -Cl, -Br, -I, -CN, a także próbowano otrzymać pochodną zawierającą atom fluoru. Za pomocą eksperymentu HTRF zbadano zdolność otrzymanych związków do dysocjacji kompleksu białek PD-1/PD-L1. Dokładną wartość IC50 wyznaczono dla najbardziej aktywnego związku – chloropochodnej (4). Przeprowadzona modyfikacja wyjściowego układu terfenylu (3) pozwoliła na otrzymanie związku 4, który wykazuje 10 krotny wzrost aktywności biologicznej względem białka PD-L1, niż związek odniesienia.

The discovery of the immune system checkpoints has contributed to a breakthrough in the cancer therapy. This thesis shows the results of terphenyl derivatives (2) synthesis as the potential inhibitors of PD-L1 protein, which belongs to this kind of checkpoints. Involving reactions of diazonium salts, following substituents: -Cl, -Br, -I, -CN were introduced into the terfenyl scaffold, and the fluorine derivative was attempted to obtain. The ability of the obtained compounds to dissociate the PD-1/PD-L1 complex were evaluated by HTRF assay. Accurate value of IC50 was examined for the most active compound – chlorine derivative (4). The modification of the initial terphenyl scaffold (3) enabled to obtain the compound 4, which presents 10 times increasing biological activity towards PD-L1 protein in comparison to the reference compound.