Epigenetic DNA modifications in the pathogenesis of periodontitis: cellular mechanisms and regulation of the inflammatory response

Zapalenie przyzębia jest wywoływane przez dysbiotyczną florę bakteryjną jamy ustnej, która pobudza i podtrzymuje nieulegający wygaszeniu stan zapalny, prowadzący do destrukcji tkanek. Metylacja DNA, w wyniku której powstaje 5-metylocytozyna (5mC) jest kluczową epigenetyczną modyfikacją DNA. Specyficzne enzymy katalizują reakcje biochemiczne metylacji reszt cytozyny (metylotrasferazy DNA, DNMTs) oraz kolejne etapy utleniania 5mC (enzymy TET), skutkującego demetylacją DNA. Metylacja DNA w rejonie promotora zazwyczaj skutkuje represją transkrypcji położonego za nim genu, co jest ważnym elementem mechanizmów regulacji ekspresji genów powiązanych z wieloma procesami biologicznymi, w tym ze stanem zapalnym. Zmiany statusu i wzoru metylacji promotorów wybranych genów, globalnego poziomu zmodyfikowanych form cytozyny oraz ekspresji DNMTs i białek TET były badane w próbkach klinicznych od pacjentów z zapaleniem przyzębia oraz modelach choroby in vitro oraz in vivo. Obserwacje kliniczne sugerują zaburzenia w statusie i wzorze metylacji promotorów kluczowych genów związanych z regulacją procesów immunologicznych w zapaleniu przyzębia, jednak nie w globalnych poziomach zmodyfikowanych reszt cytozyny czy ekspresji DNMT. Modele eksperymentalne wskazują na zarówno lokalne, jak i globalne zmiany w poziomie 5mC i jego utlenionych pochodnych oraz zmienioną ekspresję DNMTs i TET w odpowiedzi na konkretne czynniki środowiskowe powiązane z zapaleniem przyzębia. Wyniki badań eksperymentalnych mogą odpowiadać procesom odpowiedzialnym za wykrywane w próbkach od pacjentów zaburzenia metylacji specyficznych promotorów oraz poszerzyć zrozumienie ich biologicznych efektów, umożliwiając odkrycie mechanizmów komórkowych wiążących patogenezę zapalenia przyzębia i epigenetyczne modyfikacje DNA. Wyniki dotychczas przeprowadzonych badań sugerują, że różnice w metylacji promotorów konkretnych genów mogą być jednym z czynników odpowiadających za niemożność wygaszenia stanu zapalnego w zapaleniu przyzębia. Dalsze badania są jednak potrzebne zarówno w celu uwiarygodnienia tych wyników, jak i poznania mechanizmów komórkowych regulujących procesy biochemiczne odpowiedzialne za obserwowane różnice oraz ich biologicznych i fizjologicznych konsekwencji.

Periodontitis is caused by disbiotic oral microbiota which initiates and perpetuates non-resolving inflammation, leading to tissue destruction. DNA methylation resulting in the formation of 5-methylcytosine (5mC) is a major epigenetic DNA modification. Specific enzymes catalyse biochemical reactions of cytosine methylation (DNA methyltransferases, DNMTs) and subsequent steps of 5mC oxidation (TET enzymes), which lead to passive or active DNA demethylation. DNA methylation at promoter regions usually results in transcriptional repression of a downstream gene, which is an important component of gene expression regulatory mechanisms related to many biological processes, including inflammation. Changes in methylation status and pattern of selected gene promoters, global levels of modified cytosine residues and expression of proteins involved in epigenetic DNA modifications have been assessed in clinical samples from patients with periodontitis, as well as in vitro and in vivo models of the disease. Clinical observations suggest that changes in DNA methylation status and pattern at promoters of crucial genes regulating immunological processes in periodontitis, but not in global levels of modified cytosine residues nor expression of DNMTs. Experimental models show both local, as well as global changes in the levels of 5mC and its oxidized derivatives, along with altered expression of DNMTs and TET enzymes. The results of experimental studies can mimic the processes responsible for alterations in methylation of specific gene promoters observed in patient-derived samples and improve comprehension of their biological effects, leading towards unravelling of cellular mechanisms connecting pathogenesis of periodontitis and epigenetic DNA modification. Although the results of investigations conducted so far suggest that changes in methylation of specific gene promoters can be one of the factors underlying non-resolving inflammation in periodontitis, further research is needed to both validate these results, and discover cellular mechanisms regulating biochemical processes responsible for observed differences as well as their biological and physiological consequences.