"Research on animal model of Parkinson's disease induced by intracerebral injection with proteasome inhibitor - lactacystin"

Choroba Parkinsona jest nieuleczalną, postępującą chorobą neurodegeneracyjną. Jedyne dostępne leki wykazują wyłącznie właściwości symptomatyczne, łagodząc objawy choroby. W celu opracowania nowych leków o potencjale terapeutycznym wykorzystuje się zwierzęce modele choroby Parkinsona. Obecnie prowadzi się badania nad modelami, które najwierniej odzwierciedlają patogenezę choroby. Jednym z nich wydaje się model oparty o zahamowanie proteasomu.Celem prezentowanej pracy było sprawdzenie, czy po jednostronnym podaniu laktacystyny (10 μg/4μl), nieodwracalnego inhibitora proteasomu, do pęczka przyśrodkowego przodomózgowia (MFB) szczura dochodzi do wystąpienia charakterystycznych cech parkinsonizmu (deficytów behawioralnych i zmian biochemicznych). Zbadano katalepsję oraz zachowania rotacyjne wywołane amfetaminą (5 mg/kg) i apomorfiną (0,25 mg/kg). Po dekapitacji szczurów oszacowano poziom dopaminy i innych neuroprzekaźników w prążkowiu i istocie czarnej oraz sprawdzono poziom ekspresji mRNA dla proenkefaliny w prążkowiu.Wykazano katalepsję u szczurów w 1. i 3. dniu po podaniu laktacystyny, która zanikała po 7. dniu od podania toksyny. Zaobserwowano nasilone rotacje ipsilateralne wywołane podaniem amfetaminy oraz brak rotacji kontralateralnych wywołanych podaniem apomorfiny, co sugeruje odmienny w porównaniu do innych modeli mechanizm neurodegeneracyjny laktacystyny. Po raz pierwszy w badanym modelu stwierdzono wzrost ekspresji mRNA dla proenkefaliny w prążkowiu, sugerujący wzrost aktywności „szlaku pośredniego” wychodzącego z prążkowia. Pokazano, że laktacystyna powoduje wysoki spadek poziomu dopaminy w prążkowiu (88%) oraz umiarkowany w istocie czarnej (69%). Otrzymane wyniki podają jednak wysoki poziom zasadności modelu laktacystynowego wywołanego jednostronnym podaniem do MFB w wątpliwość.

Parkinson's disease is incurable, progressive and degenerative disorder of central nervous system. Unfortunately, drugs being used to treat Parkinson's disease demonstrate only symptomatic effects, and temporarily alleviate motor symptoms. Animal models of Parkinson's disease are being used to investigate new anti-parkinsonian drugs. Nowadays, scientists make an attempt to build animal models that mimic pathogenesis of Parkinson's disease accurately. The animal model based on inhibition of the proteasome seems to be promising.The aim of the study was to determine if unilateral injection with irreversible proteasome inhibitor, lactacystin (10 μg/4μl), into the rat medial forebrain bundle (MFB) can induce parkinsonian-like symptoms (motor deficits as well as biochemical changes). Rats were tested for catalepsy and rotational behavior induced by amphetamine (5 mg/kg) and apomorphine (0.25 mg/kg). After obtaining behavioral data, rats were killed by decapitation and the levels of dopamine and other neurotransmitters in the substantia nigra and striatum were assayed. Striatal proenkephalin mRNA expression was also determined.Lactacystin evoked catalepsy on the first and third day after injection that decreased starting on seventh day after surgery. High number of ipsilatetral rotations induced by amphetamine and no contralateral rotations induced by apomorphine were demonstrated, what can indicate the difference in mechanism between lactacystin and other toxins used for modelling Parkinson's disease. For the first time increased striatal proenkephalin mRNA expression was found in lactacystin-lesioned rats, indicating hyperactivation of striatal "indirect" pathway. Lactacystin induced high dopamine decrease in striatum (88%) and modest decrease in substantia nigra (69%). All data indicates moderate validity of animal model of Parkinson's disease induced by unilateral injections with lactacystin into medial forebrain bundle.