Protective role of protein S-nitrosylation in premature senescence of Nrf2-deficient endothelial cells

Senescencja, czyli utrata potencjału proliferacyjnego z jednoczesnym utrzymaniem żywotności i aktywności metabolicznej, pozwala komórce uniknąć apoptozy w odpowiedzi na stres lub uszkodzenie. Proces ten pełni zatem funkcję protekcyjną, ale może również przyczyniać się do starzenia organizmu i rozwoju chorób związanych z wiekiem, w tym chorób układu krążenia. Jednym z kluczowych białek utrzymujących zdrowy fenotyp komórek śródbłonka naczyń krwionośnych jest czynnik transkrypcyjny Nrf2, będący głównym modulatorem adaptacyjnej reakcji na stres komórkowy. Jak dotąd, molekularne mechanizmy związane z senescencją indukowaną niedoborem Nrf2 są bardzo słabo poznane. Wyniki naszych badań pokazują, że niedobór czynnika transkrypcyjnego Nrf2 prowadzi do zależnej od p53 przedwczesnej senescencji ludzkich pierwotnych komórek śródbłonka aorty (HAEC). Zjawisku temu towarzyszy nasilona S-nitrozylacja białek, konstytutywna aktywacja śródbłonkowej syntazy tlenku azotu i zahamowanie ekspresji enzymów denitrozylujących białka. Wykazaliśmy, że nasilona S-nitrozylacja chroni komórki śródbłonka przed nadmiernym stresem oksydacyjnym i apoptozą.

Cellular senescence, defined as a loss of proliferative potential with concomitant maintained viability and metabolic activity, is a death escaping pathway for cells experiencing stress or damage. This process is regarded to be protective, however, it may contribute to ageing and age-related diseases, including cardiovascular disorders. One of the key players maintaining healthy endothelial phenotype is Nrf2 transcription factor, a master regulator mediating adaptive response to cellular stress. Molecular mechanisms of senescence induced by Nrf2 deficiency still remain unrecognized. Our data show that loss of Nrf2 transcription factor leads to induction of p53-dependent premature senescence in primary human aortic endothelial cells (HAECs). It is associated with enhanced protein S-nitrosylation, accompanied by constitutive activation of endothelial nitric oxide synthase and inhibition of expression of protein denitrosylating enzymes. We demonstrate that enhanced S-nitrosylation protects endothelial cells from oxidative stress and apoptosis.