Determining the microevolutionary consequences of long-term exposure of prostate cancer cells to fenofibrate

Fenofibrat jest modulatorem metabolicznym stosowanym w leczeniu schorzeń układu sercowo-naczyniowego, który budzi coraz większe zainteresowanie wśród onkologów ze względu na jego niedawno odkryte właściwości przeciwnowotworowe. Z drugiej strony skutki długotrwałej ekspozycji komórek nowotworowych na fenofibrat pozostawały niezbadane. Dlatego celem rozprawy było określenie wpływu tej substancji na profil mikroewolucji komórek raka prostaty w zależności od ich lekooporności, przy użyciu oryginalnego modelu komórkowego in vitro. Wykazano, iż fenofibrat jest czynnikiem selekcyjnym zdolnym do wywołania mikroewolucji dzikich i lekoopornych komórek raka prostaty, PC3_WT oraz PC3_DCX20. Badania fenotypu komórek w warunkach kontrolnych oraz w obecności fenofibratu, w tym ich profilu proliferacyjnego, migracyjnego, metabolicznego, apoptotycznego, jak również cytoszkieletu komórkowego oraz wydajności działania systemów lekooporności, pozwoliły stwierdzić, że długotrwała ekspozycja komórek na ten lek w znacznym stopniu modyfikuje fenotyp inwazyjny komórek, w tym obniża ich wrażliwość na fenofibrat. Co więcej, skutki owej ekspozycji są zależne zarówno od biodostępności substancji, jak i „zastanej” lekooporności komórek na chemioterapeutyki. Uzyskane dane pozwoliły wykazać, iż fenofibrat wpływa na wzór mikroewolucji komórek raka prostaty, co każe z większą ostrożnością rozpatrywać zastosowanie modulatorów metabolicznych w leczeniu tej choroby. Równocześnie demonstrują one użyteczność modeli komórkowych opartych długotrwałej ekspozycji komórek nowotworowych na leki. Praca pogłębia stan wiedzy na temat terapii skojarzonych. Dostarcza też informacji potencjalnie użytecznych w kontekście leczenia pacjentów onkologicznych obciążonych jednocześnie chorobami sercowo-naczyniowymi, wskazując na potencjalne uboczne skutki związane z przedłużonym stosowaniem modulatorów metabolicznych.

Fenofibrate is a metabolic modulator used in the treatment of cardiovascular diseases. Its recently established anticancer properties prompted speculations on its application in oncology. However, the consequences of the long-term exposure of cancer cells to fenofibrate remain unknown. Therefore, the aim of the study was to elucidate the effect of fenofibrate on the microevolution profile of wild-type and drug-resistant prostate cancer PC3 cells, with the originally established in vitro model.It has been demonstrated that fenofibrate acts a selective factor that triggers the microevolution of wild-type and drug resistant (PC3_WT and PC3_DCX20) prostate cancer cells. Comparison of the cell phenotype in control conditions and after the exposure to fenofibrate (their proliferation, migration, metabolic and apoptotic profile, as well as cell cytoskeleton and drug resistance systems) allowed to conclude, that the long-term exposure of the cells to fenofibrate considerably modifies their invasive phenotype, in particular enhancing their resistance to fenofibrate. What is more, the consequences of the exposition are dependent on both the bioavailability of this substance and on the pre-acquired drug resistance of the cells.These data suggest that FF is able to trigger and redirect the microevolution of prostate cancer cells, indicating that the application of metabolic modulators in cancer treatment should be considered with care. Thus, they demonstrate the usefulness of in vitro cellular models based on their long-term exposure to drugs. Finally, they provide substantial information on the side-effects of the application of metabolic modulators for the combined cardiovascular and oncological treatment of the elderly patients.