Replacement of an amide bond in the structure of a known PD-L1 inhibitor to improve its affinity for a molecular target

Choroby nowotworowe stanowią poważne zagrożenie zdrowotne, a częstość ich występowania rośnie wraz z wydłużeniem życia ludzi, które jest wynikiem postępu cywilizacyjnego. W obliczu tego za-grożenia poszukiwane są nowe metody leczenia. Obecnie wykorzystywane są terapie nowotworowe, do których należą chemioterapia, radioterapia, immunoterapia i terapia celowana. Chemioterapia i radioterapia działają poprzez niszczenie komórek nowotworowych, jednak wiążą się z wieloma skut-kami ubocznymi, takimi jak niszczenie zdrowych tkanek. Immunoterapia, rozwijająca się jako alter-natywa, ma na celu wzmocnienie odpowiedzi układu odpornościowego na nowotwór. Odkrycie bia-łek PD-1 i PD-L1, które mają kluczowe znaczenie w regulacji odpowiedzi immunologicznej, umoż-liwiło rozwój immunoterapii poprzez projektowanie modulatorów powodujących inhibicje w odzia-ływaniu tych białek. Komórki nowotworowe unikają nadzoru układu immunologicznego, wytwarza-jąc specyficzne antygeny rozpoznawane jako swoiste, należące do organizmu, co utrudnia skuteczne ich eliminowanie przez układ odpornościowy. W pierwszej części pracy opisano sposób ucieczki komórek nowotworowych przed nadzorem układu odpornościowego, schemat przekazywania informacji poprzez odziaływanie białek PD-1/PD-L1, który wpływa na aktywność limfocytów, modulatory antyPD-1 oraz antyPD-L1 tj. przeciwciała monoklo-nalne, peptydy cykliczne oraz małocząsteczkowe inhibitory punktów kontrolnych – ukierunkowane na działanie antyPD-L1. Zawarto również informacje dotyczące modyfikacji rdzenia małocząstecz-kowych inhibitorów - od rdzenia bifenylu opisanego przez firmę BMS do układów m-terfenylowych, których struktury były optymalizowane na różne sposoby: ułożenie podstawników w pierścieniach, wpływ grup końcowych oraz modyfikacja linkera między rdzeniem inhibitora a dalszym pierścieniem aromatycznym. W kolejnej części zostały przedstawione badania własne, które skupiały się na syntezie pochodnych znanego inhibitora (KF-5). Celem pracy było otrzymanie związków końcowych, które zastępowały wiązanie amidowe w wyjściowej molekule na linkery zawierające wiązanie aminowe, eterowe, winy-lowe, alkinowe oraz synteza bioizostera wiązania amidowego – triazolu. Otrzymane związki w czasie prac laboratoryjnych zostały scharakteryzowane za pomocą spektroskopii NMR, wybrane związki również techniką IR. Otrzymane związki finalne zostały przebadane w teście biologicznym ICB aby wyznaczyć ich parametry EC50.

Cancer poses a serious health threat, and its incidence is increasing as people's lifespans lengthen as a result of advances in civilization. In the face of this threat, new treatments are being sought. Cancer therapies currently in use include chemotherapy, radiation therapy, immunotherapy and targeted therapy. Chemotherapy and radiation therapy work by destroying cancer cells, but are associated with many side effects, such as the destruction of healthy tissue. Immunotherapy, which is developing as an alternative, aims to boost the immune system's response to cancer. The discovery of PD-1 and PD-L1 proteins, which are crucial in regulating the immune response, has enabled the development of immunotherapy by designing modulators that cause inhibition in the effects of these proteins. Tumor cells evade immune surveillance by producing antigens that are recognized as specific, belonging to the body, making it difficult for the immune system to effectively eliminate them. The first part of the thesis describes how cancer cells escape from immune system surveillance, the pattern of information transfer through PD-1/PD-L1 protein interaction that affects lymphocyte activity, anti-PD-1 and anti-PD-L1 modulators i.e. monoclonal antibodies, cyclic peptides and small-molecule checkpoint inhibitors - targeting anti-PD-L1 activity. Also included is information on the modification of the core of small-molecule inhibitors – from the biphenyl core described by BMS to m-terphenyl systems, whose structures were optimized in various ways: the arrangement of substituents in the rings, the influence of end groups, and the modification of the linker between the inhibitor core and the downstream aromatic ring. In the next section, own research was presented, which focused on the synthesis of derivatives of a known inhibitor (KF-5). The aim of the work was to obtain final compounds that replaced the amide bond in the starting molecule to linkers containing an amine bond, ether bond, vinyl bond, alkyne bond, and to synthesize a bioisoster of the amide bond - triazole. The obtained compounds during laboratory work were characterized by NMR spectroscopy, selected compounds also by IR technique. The obtained final compounds were tested by ICB bioassay to determine their EC50 parameters.