Influence of hydrogen sulfide donor AP-39 on blood-brain barrier integrity in a rat model of ischemic stroke

Udar niedokrwienny mózgu jest jedną z głównych przyczyn śmiertelności i niepełnosprawności na świecie. Niedokrwienne uszkodzenie mózgu uruchamia kaskadę zdarzeń patologicznych obejmujących niedobór tlenu i glukozy, nadmierne gromadzenie wewnątrzkomórkowego wapnia, ekscytotoksyczność glutaminianu, stan zapalny, stres oksydacyjny, uszkodzenie bariery krew-mózg (BBB) i ostatecznie śmierć neuronów. Obecnie dostępna i skuteczna farmakoterapia udaru mózgu jest bardzo ograniczona, dlatego istnieje pilna potrzeba poszukiwania nowych perspektyw terapeutycznych, które pomogą zachować integralność BBB i zwiększą żywotność neuronów. Niektóre dowody podkreślają korzystne właściwości dawców siarkowodoru, który odgrywa szeroki zakres ról fizjologicznych w organizmie. Przykładem takiego donora jest związek AP-39, który jest ukierunkowanym na mitochondria dawcą wolno uwalniającym H2S. Celem niniejszej pracy było ustalenie, czy mitochondrialny dawca H2S, którym jest związek AP-39, może wpływać na integralność BBB w modelu udaru niedokrwiennego u szczura. Związek AP-39 podawany był pierwszej grupie zwierząt przed wywołaniem niedokrwienia, natomiast drugiej grupie – po niedokrwieniu mózgu. W celu zbadania przepuszczalności BBB zwierzętom podano dożylnie niebieski barwnik Evans blue, który następnie wyekstrahowano z badanych struktur mózgu i zmierzono absorbancję za pomocą spektroskopii UV-VIS. Uzyskane wyniki wykazały, że związek AP-39 podawany przed wywołaniem udaru niedokrwiennego zmniejszał przepuszczalność BBB jedynie w prążkowiu grzbietowym. Natomiast podawanie związku AP-39 po wywołaniu udaru niedokrwiennego znacznie zmniejszyło przepuszczalność BBB w prążkowiu grzbietowym, jaki i korze mózgowej. Nie wykazano zmian w przepuszczalności BBB w hipokampie zwierząt doświadczalnych.

Ischemic stroke is one of the leading causes of mortality and disability worldwide. Ischemic brain injury triggers a cascade of pathological events including oxygen and glucose deficiency, excessive intracellular calcium accumulation, glutamate excitotoxicity, inflammation, oxidative stress, blood-brain-barrier damage and ultimately neuronal death.Currently available and effective pharmacotherapy of stroke is extremely limited, so there is an urgent need to search for new therapeutic perspectives that will help maintain the integrity of the BBB and increase the viability of neurons. Some evidence highlights the beneficial properties of hydrogen sulfide donors, which play a wide range of physiological roles in the body. An example of such a donor is AP-39, which is a mitochondria targeted slow releasing H2S donor.The aim of this study was to determine whether the mitochondrial H2S donorAP-39 may affect BBB integrity in a rat ischemic stroke model. AP-39 was administered to the first group of animals before induction of ischemia, and to the second group - after cerebral ischemia. To test BBB permeability, animals were intravenously administered with Evans blue, which was then extracted from the examined brain structures, and the absorbance was measured by UV-VIS spectroscopy.The obtained results showed that the AP-39 administered before the induction of ischemic stroke decreased BBB permeability only in the dorsal striatum. In contrast, administration of the AP-39 after induction of ischemic stroke significantly decreased the permeability of BBB in the dorsal striatum and the cerebral cortex. There were no changes in BBB permeability in the hippocampus of animals.