The influence of beta-adrenergic antagonist on farmacological effect of the drugs modulating cAMP levels in rats with endotoxemia.

Celem przeprowadzonych badań była ocena wpływu propranololu – nieselektywnego antagonisty receptorów β na efekt przeciwzapalny leków modulujących poziom cAMP, takich jak: inhibitory fosfodiesterazy (PDE) – penoksyfilina i jej aktywny metabolit M1 oraz cyprofloksacyna u szczurów z wywołaną podaniem LPS endotoksemią. Ponadto w niniejszych badaniach zostanie podjęta próba określenia udziału endogennych amin katecholowych w przeciwzapalnym działaniu podawanych leków. Badania przeprowadzono na szczurach rasy Wistar z wywołaną dożylnym podaniem lipopolisacharydu endotoksemią, które otrzymywały badane związki bez i w obecności propranololu. Stężenia badanych leków oznaczano metodą HPLC z detekcją UV. Poziom cAMP w osoczu szczurów i tkankach (płuca, nerki, wątroba) mierzono metodą HPLC z detektorem fluorymetrycznym, a amin katecholowych z zastosowanie detektora elektrochemicznego. Stężenia TNF-α w osoczu oznaczano za pomocą testu ELISA. W oparciu o wyniki przeprowadzonych badań należy stwierdzić, że łączne podanie propranololu i związku M1 prowadzi do interakcji w fazie eliminacji M1. Podobnego zjawiska nie obserwowano w przypadku pentoksyfiliny. Zarówno pentoksyfilina, jaki i związek M1 podnoszą stężenie cAMP w osoczu i tkankach szczura do kilku godzin od chwili podania tych związków. Cyprofloksacyna nie wpływa na poziom tego nukleotydu we krwi. W obecności propranololu dochodzi do znacznego obniżenia poziomu cAMP w badanych matrycach biologicznych w stosunku do zwierząt otrzymujących inhibitory PDE. Pomimo niższego poziomu cAMP występującego osoczu, propranolol znacznie silniej niż badane inhibitory PDE obniża poziom TNF-α w osoczu szczurów z endotoksemią. Łączne podanie propranololu i inhibitorów PDE prowadzi do nasilenia ich efektu farmakologicznego ocenianego przy pomocy poziomu TNF-α w osoczu.

The aim of this work was to investigate the influence of propranolol - a non-selective β-receptor antagonist on anti-inflammatory effect of drugs modulating cAMP levels, such as phosphodiesterase (PDE) inhibitors (pentoxifylline and its active metabolite M1) and ciprofloxacin in animal model of endotoxemia. Moreover, an attempt has been made to evaluate the role of catechoalmines in anti-inflammatory effect of studied compounds.The study was performed on Wistar rats with endotoxemia induced by intravenous administration of lipopolysaccharide receiving studied compounds in the absence and presence of propranolol. Drug concentrations were determined using a HPLC method with UV detection. cAMP and catecholamine levels were assayed by HPLC with fluorimetric and electrochemical detection, respectively. TNF-α levels were assayed using ELISA kit. The results of the present study indicated that concomitant administration of propranololo and M1 led to pharmacokinetics interaction. This effect was not observed in the case of pentoxifylline. Both xanthine derivatives studied increased cAMP levels in rat plasma and tissues up to several hours from drug administration. Ciprofloxacin did not influence cAMP concentrations in plasma. In the presence of propranolol a significant decrease in cAMP levels was observed in all matrices studied in comparison to animals treated with PDE inhibitors only. Despite lower cAMP concentrations in plasma, TNF-α levels were stronger inhibited by propranolol alone than by PDE inhibitors used in LPS induced sepsis. Combined administration of propranolol and PDE inhibitors intensifies their pharmacological effect assessed by TNF-α levels in rat plasma.