Impact of carbamylation on the role of bradykinin in wound healing

Skóra to największy narząd organizmu człowieka, którego główną funkcją jest ochrona położonych pod nim tkanek przed chorobotwórczymi drobnoustrojami oraz uszkodzeniami fizycznymi i chemicznymi. W uszkodzonej skórze uaktywniają się procesy zmierzające do gojenia się rany, składające się na cztery etapy: hemostazę, fazę zapalną, proliferacyjną oraz remodelującą. Keratynocyty, najliczniejsze komórki naskórka, biorą udział w regulacji tych etapów, wydzielając cytokiny pro- i przeciwzapalne, czynniki wzrostu, a poprzez proliferację i migrację przyczyniają się do zamknięcia rany. W modulacji przebiegu gojenia ran uczestniczy układ kinina-kallikreina, którego komponenty są stale obecne w skórze. Główny peptyd tego układu, bradykinina, wykazuje zdolność do aktywacji komórek układu odpornościowego oraz keratynocytów czy fibroblastów. Na jego biologiczną aktywność mogą wpływać modyfikacje potranslacyjne, jak karbamylacja. Proces karbamylacji uzależniony jest od stężenia jonów cyjanianu, które jest podwyższone lokalnie podczas stanu zapalnego. Celem przedstawionej pracy było zbadanie wpływu karbamylacji bradykininy na przebieg procesu gojenia ran. Potwierdzono, że bradykinina może ulegać karbamylacji, co znacząco obniża jej powinowactwo do receptora B2. Bradykinina natywna indukuje ekspresję cytokin uczestniczących w procesie gojenia ran poprzez aktywację receptorów B1 i B2, podczas gdy karbamylowana bradykinina wywołuje ten efekt tylko w wyniku wiązania do receptora B2. Bradykinina nie wpływa na proliferację keratynocytów, ale ma zdolność do stymulacji migracji tych komórek, natomiast karbamylacja peptydu osłabia ten efekt. Podsumowując, wykonane badania pokazują, że karbamylacja bradykininy osłabia jej aktywność biologiczną zależnie od receptora B2, co negatywnie wpływa na migrację keratynocytów, która jest kluczowym procesem gojenia się ran.

Skin is the largest organ in the human body, which main function is protection of the tissues underneath it from pathogens and physical and chemical injuries. Damaged skin undergoes wound healing processes involving four phases: hemostasis, inflammation, proliferation and remodelling. Keratinocytes, most abundant cells in the epidermis, partake in their regulation by secreting pro- and anti-inflammatory cytokines, growth factors, and through proliferation and migration they contribute to closure of the injury. In the modulation of wound healing processes participates the kinin-kallikrein system, components of which are constitutively present in the skin. The main peptide of this system, bradykinin, exhibits ability to activate immune cells, keratinocytes and fibroblasts. Its activity may be influenced by posttranslational modifications, such as carbamylation. Process of carbamylation depends on cyanate ion concentrations, which are increased locally during inflammation. Aim of this study was to examine the influence of carbamylation of bradykinin on the course of wound healing. It was confirmed, that the bradykinin may undergo carbamylation, which decreases its affinity to the B2 receptor. Native bradykinin induces expression of the cytokines involved in the wound healing process by activation of B1 and B2 receptor, while carbamylated bradykinin mediates this effect only by binding the B2 receptor. Bradykinin does not impact keratinocyte proliferation, but it is able to stimulate migration of those cells, effect which is significantly lowered by carbamylation. To conclude obtained results, carbamylation of bradykinin decreases its biological activity mediated via B2 receptor, negatively affecting keratinocyte migration, process essential in the wound healing.