The search for the histamine H4 receptor ligands in the group of azine derivatives

W niniejszej pracy przedstawiono syntezę nowych potencjalnych antagonistów receptora H4 histaminowego (H4R), głównie pochodnych 2-alkilo-4-amino-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1,3,5-triazyny.W części teoretycznej opisano astmę oskrzelową, jej rodzaje i czynniki zaangażowane w procesy zapalne. Ponadto omówiono zwierzęce modele astmy oraz ich wady i zalety. W tej części również omówiono rolę receptora H4R i jego aktywne ligandy zgodnie z najnowszymi doniesieniami literaturowymi. Szczególną uwagę zwrócono na potencjalne terapeutyczne wykorzystanie antagonistów receptora H4R w leczenia astmy.Badania własne przeprowadzono w celu otrzymania pochodnych 1,3,5-triazyny. Zastosowano dwie różne metody syntezy. Pierwsza metoda polegała na reakcji cyklokondensacji biguanidu (pochodnej N-metylopiperazyny) z odpowiednimi estrami kwasów karboksylowych, w wyniku czego otrzymano 11 związków. Czystość i tożsamość związków potwierdzono następującymi metodami: 1H-NMR, IR, LC/MS, TLC oraz przez pomiar temperatury topnienia. Druga metoda oparta była na nukleofilowym podstawieniu atomów chloru w chlorku cyjanurowym N-metylopiperazyną i benzyloaminą. Reakcja została przeprowadzona w trzech wariantach, z czego tylko jeden doprowadził do otrzymania właściwego produktu końcowego, 2-benzyloamino-4-chloro-6-(4-metylopiperazyn-1-ylo) -1,3,5-triazyny o wysokiej czystości.Wszystkie finalne związki zostaną przebadane w celu oszacowania powinowactwa do receptora H4R w Instytucie Chemii Farmaceutycznej i Medycznej w Düsseldorfie (Niemcy) przez zespół prof. H. Starka.

This work presents the synthesis of the new potential histamine H4 receptor (H4R) antagonists. These compounds are mostly derivatives of the 2-amino-4-(4-methylopiperazin-1-ylo)-1,3,5-triazine.In the theoretical part there is described bronchial asthma, its types and factors involved in the inflammatory processes. Moreover animal models of asthma and their advantages and disadvantages are mentioned. In this part also H4R and its ligands are described according to the latest literature. The special emphasis is put on the therapeutic potential of H4R antagonists in asthma treatment.The experimental part was carried out in order to obtain 1,3,5-triazine derivatives. Two different synthetic routes were used. The first method was cyclocondensation of a biguanide (N-methylpiperazine derivative) with the proper esters. As a result, 11 compounds were obtained. Their identity and purity have been confirmed by spectroscopic methods (1H-NMR, IR), mass spectrometry (LC/MS), thin layer chromatography (TLC) and the melting temperature.The second method was based on the nucleophilic displacement of a chlorine atom of cyanuric chloride by N-methylpiperazine and benzylamine. The reaction was carried out in the three different ways but only one led to obtain the right final product, 2-benzylamino-4-chloro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3,5-triazine, with high purity.All compounds will be tested for histamine H4 receptor affinity in Institute of Pharmaceutical and Medical Chemistry in Düsseldorf (Germany) by the team of prof. H. Stark.