Enantioselective aza-Henry reaction – synthesis of α,β-diamino acids precursors

Addycja nitrozwiązków do grupy iminowej (znana jako reakcja aza-Henry'ego albo nitro-Mannicha) prowadzi do utworzenia nowego pojedynczego wiązania C-C dając pochodne 1,2-nitroamin. Zastosowanie 2-nitroestrów i 2-iminoestrów pozwala otrzymywać N-zabezpieczone diestry kwasu 2-amino-3-nitrobutano-1,4-diowego, które mogą zostać przekształcone w kwasy 2,3-diaminobutano-1,4-diowe.W literaturze opisano niewiele przykładów syntezy prekursorów 2,3-diaminokwasów i kwasów 2,3-diaminobutano-1,4-diowych w reakcji aza-Henry'ego.Celem badań było opracowanie nowej metody syntezy wspomnianych związków przy zastosowaniu układu TiCl4/R3N. Próby z wykorzystaniem stechiometrycznych ilości TiCl4 nie powiodły się, ale zastosowanie katalitycznych ilości TiCl4 zmodyfikowanego chiralnymi ligandami pozwoliło otrzymać diestry kwasu 2-amino-3-nitrobutano-1,4-diowego. Warunki reakcji (temperatura, czas reakcji, amina) zostały zoptymalizowane i otrzymano nowe N-PMP zabezpieczone diestry kwasu 2-alkilo-3-amino-2-nitrobutano-1,4-diowego. Produkty otrzymano z dobrymi i umiarkowanymi wydajnościami oraz umiarkowanymi i niskimi diastereo- i enancjoselektywnościami.Opracowana metoda może zostać zastosowana do asymetrycznej syntezy prekursorów naturalnych oraz nienaturalnych 2,3-diaminokwasów i kwasów 2,3-diaminobutano-1,4-diowych.

Addition of nitro compounds into imine group (known as aza-Henry or nitro-Mannich reaction) leads to formation of new single C-C bond giving vicinal 1,2-nitroamine derivatives. Application of 2-nitro esters and 2-iminoesters allow to prepare of N-protected 2-amino-3-nitrobutane-1,4-dioic acid diesters which can be transformed into 2,3-diaminobutane-1,4-dioic acids.There are only few examples of the synthesis of 2,3-diamino acids and 2,3-diaminobutane-1,4-dioic acids precursors in aza-Henry reaction described in the literature.The aim of this research was to develop a new method for synthesis of above mentioned compounds using TiCl4/R3N reagent system. Application of stoichiometric amounts of TiCl4 failed but use of catalytic amounts of TiCl4 modified with chiral ligands gave the desired 2-amino-3-nitrobutane-1,4-dioic acid diesters. Reaction conditions (temperature, reaction time, amine) have been optimized and new N-PMP protected 2-alkyl-3-amino-2-nitrobutane-1,4-dioic acid diesters have been prepared. Products have been obtained in good to moderate yields and moderate to low diastereo- and enantioselectivities. The developed method can be used for asymmetric synthesis of precursors of natural and unnatural 2,3-diamino acids and 2,3-diaminobutane-1,4-dioic acids.