Synteza nowych narzędzi farmakologicznych celujących w degradację białek zewnątrzkomórkowych MMP-9/MMP-2

Celowana degradacja białek (TPD) to kształtująca się gałąź odkrywania leków, wykorzystująca chemię heterobifunkcyjnych związków chimerycznych do indukcji degradacji specyficznych celów molekularnych. Podczas, gdy układ ubikwityna-proteasom zapisał się na kartach historii dzięki umożliwieniu degradacji białek cytoplazmatycznych i związanych z błoną komórkową, niedawne odkrycia rozszerzyły zakres TPD o przestrzeń zewnątrzkomórkową z użyciem osi endosom-lizosom. W tym nowym podejściu, białka zewnątrzkomórkowe są internalizowane i transportowane do lizosomów dzięki interakcji z receptorami namierzającymi lizosom (LTRs) na powierzchni komórki. Proces ten może być wykorzystany w celowanej degradacji dzięki odpowiednio zaprojektowanym, heterobifunkcyjnym degraderom. Cząsteczki te składają się typowo z części wiążącej dane białko zewnątrzkomórkowe oraz liganda receptora LTR, połączonych linkerem. Pomimo swojego dużego rozmiaru i właściwości fizykochemicznych często nie spełniających ,,reguły pięciu'' Lipinskiego, cząsteczki te posiadają pewne przewagi nad klasycznymi inhibitorami, takie jak wydłużony czas działania i możliwość modulacji funkcji białek wcześniej uznawanych za ,,nielekowne''. Przykładem takich białek są metaloproteinazy macierzy (MMPs), takie jak MMP-2 i MMP-9, będące zaangażowane w progresję nowotworów jednak opierające się terapii za pomocą konwencjonalnych inhibitorów. Niniejsza praca przedstawia projekt trzech bifunkcyjnych degraderów opartych o strukturę kwasu foliowego, docelowo degradujących białka MMP poprzez receptor kwasu foliowego który ulega nadekspresji w wielu nowotworach. Rzeczone związki zostały otrzymane na drodze siedmioetapowej, częściowo konwergentnej syntezy, eksperymentalnie zoptymalizowanej pod kątem ich dużych mas molowych i chemicznej złożoności. Procedura oczyszczania finalnych związków zostanie w przyszłości zoptymalizowana pod kątem możliwości otrzymania degraderów z większymi wydajnościami w celu ich odpowiedniej analizy. Następstwem tego będzie ewaluacja ich biologicznej aktywności z wykorzystaniem pochodzących od pacjenta komórek nowotworowych.

Targeted protein degradation (TPD) is an emerging modality in drug discovery that utilizes heterobifunctional chimeras to induce degradation of specific molecular targets. While the ubiquitin–proteasome system has historically enabled the degradation of intracellular and membrane-bound proteins, recent advances have expanded TPD to the extracellular space via the endosome–lysosome pathway. In this approach, extracellular proteins are internalized and trafficked to lysosomes through engagement of cell-surface lysosomal targeting receptors, a process that can be hijacked by appropriately designed chimeric degraders. These degraders typically consist of a ligand for the extracellular protein of interest and a ligand for a lysosome-targeting receptor, joined by a linker. Despite their large size and physicochemical properties that often fall outside the traditional "rule of five," such molecules offer key advantages over classical inhibitors, including sustained target suppression and the ability to modulate previously "undruggable" proteins. A notable example includes matrix metalloproteinases (MMPs), such as MMP-2 and MMP-9, which are implicated in cancer progression but have resisted therapeutic targeting with conventional inhibitors. Herein, three folate-based bifunctional degraders are designed to selectively target MMPs via the folate receptor, which is overexpressed in many tumors. The compounds were synthesized in a seven-step, partially convergent route, experimentally optimized to accommodate their large molecular size and complexity. The purification of final compounds will be further oprimized to allow obtaining the degraders at higher yields and their sufficient analysis. This will be followed by biological activity evaluation using patient-derived cancer cells.