The effect of CP-101,606, selective GluN2B subunit NMDA receptor antagonist, on the activity of cytochrome P450 in the liver

Cytochrom P450 to nadrodzina enzymów o budowie hemoproteiny, biorących udział w metabolizmie wielu substancji endogennych (neuroprzekaźniki, steroidy) i egzogennych (leki i kseonobiotyki). Zmiany w aktywności tych enzymów są głównym źródłem interakcji między lekami i zróżnicowanej międzyosobniczej odpowiedzi na lek. W fizjologicznej regulacji cytochromu P450 najważniejszą rolę odgrywają hormony: kortykosteron, hormon wzrostu i hormony tarczycy, kontrolowane przez trzy osie: podwzgórze-przysadka-nadnercza, podwzgórze-przysadka-wątroba i podwzgórzeprzysadka-tarczyca. Wykazano, że układ nerwowy bierze udział w tej regulacji – udowodniono zaangażowanie układów monoaminergicznych: dopaminergicznego, noradrenergicznego oraz serotoninergicznego. Rola przekaźników aminokwasowych nie była do tej pory przedmiotem badań. Problem ten wydaje się mieć jednak duże znaczenie, ze względu na intensywny postęp badań nad lekami działającymi przez układ glutaminianergiczny. Istnieje obawa, że poza ich terapeutycznym działaniem, mogą powodować zmiany w neuroendokrynnej regulacji wielu procesów, w tym także regulacji cytochromu P450 w wątrobie. Celem niniejszej pracy było zbadanie wpływu związku CP-101,606, antagonisty podjednostki GluN2B receptora NMDA, na aktywność wątrobowych enzymów cytochromu P450. Szczurom podawano związek CP-101,606 przez 5 dni lub 3 tygodnie, a następnie sprawdzano aktywność wątrobowych izoenzymów cytochromu P450 oraz oznaczano stężenie hormonów we krwi i przysadce mózgowej. Krótkotrwałe, 5-dniowe podanie CP-101,606 wywołało obniżenie aktywności izoenzymów podrodzin CYP1A, CYP2A, CYP2B, CYP2C11 i CYP3A, ale nie wpłynęło na aktywność izoenzymu CYP2C6. Zaobserwowano również spadek stężenia hormonu wzrostu i kortykosteronu w surowicy oraz poziomu somatoliberyny w przysadce mózgowej. Trzytygodniowe podanie związku CP-101,606 spowodowało wzrost aktywności izoenzymów podrodziny CYP1A i enzymu CYP2C6 oraz spadek aktywności podrodziny CYP3A, a także łagodne obniżenie stężenia kortykosteronu. Uzyskane wyniki wskazują, że związek CP-101,606, działając antagonistycznie na podjednostkę GluN2B receptora NMDA i angażując mechanizmy neuroendokrynne, reguluje aktywność wątrobowych izoenzymów cytochromu P450.

Cytochrome P450 is a superfamily of enzymes involved in the metabolism of many endogenous (neurotransmitters, steroids) and exogenous substrates (drugs and xenobiotics). Changes in the activity of these enzymes are the main cause of the drug interactions and interpersonal differences in drug response. Physiological regulation of cytochrome P450 is mainly controlled by corticosterone, growth hormone and thyroid hormones, which are regulated by the three axes, respectively: hypothalamus-pituitaryadrenal axis, hypothalamus-pituitary-liver axis and hypothalamus-pituitary-thyroid axis. It has been proven that the central nervous system, involving dopaminergic, serotonergic and noradrenergic systems, is also engaged in this regulation. The role of amino acid neurotransmitters has not been studied in this respect so far. This issue is important from the pharmacological and clinical point of view, as many drugs acting by glutamatergic receptors are now tested. It is possible that, apart from their targeted therapeutic effects, these new drugs can affect many neuroendocrine processes, like cytochrome P450 expression.The aim of this work was to examine the effects of CP-101,606, a selective NMDA receptor GluN2B subunit antagonist, on the regulation of liver cytochrome P450 in male rats. Animals were administered CP-101,606 for 5 days or 3 weeks. The activity of liver cytochrome P450 was evaluated and the concentration of pituitary and plasma hormones were estimated. CP-101,606 administered for 5 days decreased the activity of CYP1A, CYP2A, CYP2B, CYP2C11 and CYP3A izoenzymes, but did not influence that of CYP2C6. A decrease in the serum concentration of corticosterone and growth hormone, as well as pituitary growth hormone–releasing hormone levels was observed. After a 3-week treatment with CP-101,606, an increase in the CYP1A and CYP2C6 activity and a decrease in the CYP3A activity were noted. At the neuroendocrine level, a gentle decrease in serum corticosterone concentration was still found. The obtained results indicate that, acting as antagonist of ionotropic NMDA receptor GluN2B subunit and engaging neuroendocrine mechanisms, CP-101,606 regulates liver cytochrome P450 enzymes.